腎細胞癌的診療現狀及進展

吳成光

[摘要] 腎細胞癌是常見泌尿系統惡性腫瘤，2012年溫哥華國際泌尿病理學會對腎腫瘤的組織學分類、分期、預后因素、免疫組化和分子標志物等最新進展達成共識，將有助于腎細胞癌治療選擇及預后評估。腎細胞癌的治療方法主要包括手術、放化療、熱療、生物治療及靶向治療等，其中腎切除術、放化療為傳統療法，生物療法可在殺傷腎細胞癌腫瘤細胞的同時提高機體的免疫力，近年來熱療及靶向治療用于腎細胞癌的治療，取得較好治療效果。本文對腎細胞癌的分型、診斷、治療進展作一綜述，為其臨床診斷及治療提供依據。

[關鍵詞] 腎細胞癌；泌尿系統；放化療；靶向治療

[中圖分類號] R737.11 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）36-0165-04

[Abstract] Renal cell carcinoma is a common urologic malignancy. The Vancouver International Urology Pathology Society reached a consensus on the latest progress of histological classification， staging， prognostic factors， immunohistochemistry and molecular markers in 2012， which would be helpful to the treatment selection and prognosis evaluation of renal cell carcinoma. The treatment methods of renal cell carcinoma mainly include surgery， radiotherapy and chemotherapy， hyperthermia， biological therapy and targeted therapy， including nephrectomy， radiotherapy and chemotherapy for traditional therapies. And biological therapy can kill renal cell carcinoma tumor cells while improving the body's immunity. Hyperthermia and targeted therapy have achieved better therapeutic effect for the treatment of renal cell carcinoma in recent years. This article reviews the classification， diagnosis and treatment progress of renal cell carcinoma， and provides the basis for its clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Renal cell carcinoma； Urinary system； Radiotherapy and chemotherapy； Targeted therapy

腎細胞癌（renal cell carcinoma）是最常見腎實質惡性腫瘤，其發病率占成人惡性腫瘤的3%～5%，居泌尿系統惡性腫瘤第2位，且正以2.5%左右的速度逐年增加，據統計2016年美國新發腎癌62 000余例，其中腫瘤特異性死亡病例14 000余例[1]。文獻報道從2001～2010年美國新診斷腎癌患者34萬左右，發病率從10.6 /10萬上升至12.4/10萬[2]。隨著人們保健意識的增強、生活飲食習慣的該病及影像學診斷技術的提高，我國范圍內腎癌患者檢出率呈逐年上升趨勢，據統計僅2012年中國大陸得到確診的腎癌患者有66 000余例[3]。臨床資料顯示[4]，10%～40%的腎細胞癌患者產生副瘤綜合征，臨床表現為發熱、貧血、高血糖、高鈣血癥、神經肌肉病變、紅細胞沉降率加快、紅細胞增多癥以及凝血機制異常等，其中30%為轉移性腎癌，可由腫瘤轉移引起咳嗽、咯血、骨痛、骨折等癥狀去醫院就診。目前，無癥狀腎癌發生率呈逐年增加趨勢，國內文獻（1995～2005年）報道其比例為13.8%～48.9%，國外臨床資料報道該比率達50%[4]。因此，對于有癥狀的腎細胞癌應積極行臨干預，腎癌的治療方案主要包括手術、放化療、生物免疫療法、熱療以及針對性的靶向措施等[5]。因腎細胞癌涉及諸多內分泌器官和激素調節，強調個體化治療，故正確的分型及診斷是臨床選擇腎細胞癌恰當治療方案的基礎。本文對腎細胞癌的分型、診斷、治療及進展作一綜述。

1 腎細胞癌組織學類型

1.1 2004版腎細胞癌分類

2004版腎細胞癌分類包括：透明細胞腎細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、多房囊性腎細胞癌、集合管癌、嫌色細胞腎細胞癌、神經母細胞瘤相關腎細胞癌、Xp11.2轉位相關腎細胞癌、腎髓質癌、黏液小管梭形細胞癌等。

1.2 國際泌尿病理學會（International Society of Urological Pathology，ISUP）共識（2012年）腎細胞癌類型分類

ISUP共識（2012年）腎細胞癌類型分類包括：磷酸化轉錄因子EB（phosphorylation transcription factor EB，TFEB）轉位相關腎細胞癌、透明細胞乳頭狀腎細胞癌、小管囊性腎細胞癌、“遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌綜合征”腎細胞癌以及囊性腎細胞癌。

2 腎細胞癌診斷

2.1 熒光原位雜交（FISH）

通過FISH法檢測檢測7號和17號染色體對乳頭狀腎細胞癌的鑒別診斷有重要臨床價值，但其敏感性有待于研究以進一步驗證，TFEB和人轉錄因子結合IGHM增強子3（the transcription factor was combined with the IGHM enhancer 3，TFE3）轉位的FISH法對TFEB轉位或Xp11.2/TEF3轉位的相關腎細胞癌的診斷有重要輔助作用[6]。

2.2 免疫組織化學

該法是臨床診斷腎細胞癌的有效輔助方法，使用該法需依據瘤組織特征進行恰當的蛋白或標記物測定。目前已被初步驗證的標志物有CD10、CD117、TFE3、細胞角蛋白（cytokeratin，CK）7、parvalbumin、protein（P）63、kidney-specific cadherin、34bE12、α-甲基?；o酶A消旋酶（α-methylacyl-CoA racemase，AMACR）、黑色素瘤相關抗原（melanoma marker，HMB45）等[7-12]，目前轉移性腎細胞癌臨床驗證的標記物有配對盒基因2抗體（paired box gene 2，PAX2）和PAX8，同樣由于這2種蛋白的特異性需進一步探討，使用該法中標記物時需結合瘤組織的臨床病理特征及其他免疫標記，以提高臨床診斷率[6]。

2.3 CT是診斷囊性腎細胞癌的主要方法

依據腎細胞癌的大體形態特點臨床將其分為實性或囊性，臨床資料顯示在影像學上腎細胞癌表現為囊性腫物的比率約為4%～15%[13]。增強CT是臨床診斷囊性腎細胞癌的最主要依據，造影劑可顯示腎癌囊性腫塊的輪廓、囊壁以及分隔是否有變化及強化等病理特征，其中不規則增厚的囊壁或分隔及強化軟組織成分是臨床診斷腎腫瘤惡性的重要標準[13]。Song C等[14]研究104例腎臟囊性病變的Bosniak分型Ⅱ型以上患者，且對在皮質期、平掃期及延遲期的密度進行分析，延遲期比平掃期密度增強值超過50 HU患者被診斷為惡性囊性腎細胞癌的敏感度為94.6%；皮質期較平掃期密度增強值超過45 HU的患者被診斷為惡性囊性腎細胞癌的敏感度為89.3%。

2.4 18F-FDG PET/CT在腎細胞癌術前分期中具有重要價值

PET全稱為正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET），使用正電子核素為顯像示蹤劑，病灶攝取示蹤劑以通過顯像了解病灶功能的代謝情況，可宏觀顯示全身各臟器功能、代謝等病理生理特征，精確定位病灶及顯示病灶細微結構變化[15]。PET/CT融合圖像可精確定位及早期、準確、快速及全面發現病灶，判斷病灶良、惡性，腎細胞癌原發灶的18F-FDG PET/CT表現具有差異性，腎細胞癌原發灶的18F-FDG攝取表現多樣，且靜脈瘤栓及遠處轉移灶的18F-FDG攝取均高于受累器官本底，18F-FDG PET/CT在腎細胞癌的診斷中具有重要臨床價值[16]。

2.5 其他分子檢查

基于芯片的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）和基因組雜交（genomic hybridization，CGH）技術已應用于石蠟包埋組織的臨床研究，該技術對基因拷貝數改變和雜合性缺失能發揮全面分析的作用。大規?；蚨嗷蛲蛔兒Y查的二代測序、microRNA表達譜研究等能夠確定腫瘤組織中特定分子的變化。隨著生物醫學技術的不斷發展，新的診斷、預后及預測標記物或蛋白預計投入到腎細胞癌的病理診斷中。

3 腎細胞癌的治療

3.1 傳統療法

根治性腎切除術是腎癌臨床治療的最有效傳統方法之一，對瘤灶（直徑<4 cm）使用腹腔鏡切除術，其效果與開放性手術相當，優點之一是組織創傷小[17]。放療能夠抑制癌細胞轉移至遠處，化療能增加晚期腎癌患者的療效，然而放化療對腎癌的自然病程作用有限[18]。此外，腎癌細胞有多重耐藥性，目前臨床不推薦對術后患者進行放化療來增加其生存率，令人滿意的是伴隨腎動脈栓塞術普遍使用與惡性腫瘤及腎癌的臨床治療，較大程度提高了化療藥物的效果（提升4～10倍），其優點之一是安全性較好[19]。

3.2 熱療

熱療治療惡性腫瘤的基本原理是物理加熱使瘤組織溫度上升至（40～44）℃，相對細胞過高的溫度降低了瘤組織的代謝、微循環、誘導細胞凋亡以及抑制瘤細胞侵襲性轉移，研究證實過高溫度也可能直接殺死瘤細胞，該療法的優點是無創或微創，利于提高患者的生存質量[20]。近年惹治療在惡性腫瘤晚期患者的臨床治療中應用較為廣泛，具體分為局部熱療和全身熱療[21]。Gervais DA等[22]將射頻熱療對外生性惡性腫瘤（瘤塊直徑<5.0 cm）效果顯著，然而對位于腎竇中的腎癌（瘤塊直徑>3.0 cm）療效有限。Wu F等[23]對腎細胞癌患者（13例）采取高強度聚焦超聲熱療干預，熱療后統計發現血尿消失患者比率為87.5%、脅腹痛消失患者比率為90%，影像學結果靶區瘤組織的血供消失，瘤塊發生皺縮，提示了熱療對進展期的腎癌可行、安全。

3.3 生物免疫療法

該療法的治療原理為誘導或活化機體內在的生物應答調節系統，包括細胞毒活性的活性細胞因子等，引起免疫殺傷性的生物反應對瘤細胞發揮殺傷效應。研究表明，腫瘤免疫治療的其中重要部分包括細胞因子活化的樹突狀細胞、殺傷細胞，其中樹突狀細胞經識別細胞表面的病原，直接或間接激活人體的獲得性免疫系統，直接或間接影響B淋巴細胞的增殖活性，活化人體的體液免疫應答，是調控免疫系統以增強腫瘤抗原特異性免疫應答的重要靶點[24]。細胞因子誘導的殺傷細胞經自身細胞毒性或與分泌細胞因子共同對瘤細胞進行免疫殺傷，兩者也能相互作用誘導免疫應答，是免疫抑瘤效應的核心部分[25]。細胞因子誘導的殺傷細胞在體外可迅速擴增、其抗瘤活性強，能增強腫瘤患者機體的免疫力，可用于不宜做手術、放化療的腎細胞癌患者，可增強腫瘤患者的免疫力及抑制瘤細胞向遠處轉移等，臨床也常用于惡性腫瘤手術、放化療后的鞏固療程中，且不良反應少[5]。研究發現[26]，細胞因子誘導的殺傷細胞細胞可明顯提高腎細胞癌患者的臨床預后，增加細胞因子誘導的殺傷細胞免疫治療次數能夠增加患者的獲益。

3.4 靶向藥物治療

3.4.1 針對mTOR信號通路的靶向治療 異常激活雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路可促進腎細胞癌的轉移及增加了患者的不良預后，抑制該通路對腎細胞癌的治療具有一定臨床價值。目前臨床已批準使用兩種的靶向藥物如依維莫司和替西羅莫司，均可特異性抑制mTOR激酶的活性[27]。依維莫司于2009年3月被美國食品和藥品管理局（FDA）批準用于臨床治療晚期腎癌。依維莫司的Ⅲ期臨床實驗發現，其對血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號通路靶向治療未見效果的272例轉移腎癌患者，可提高中位無進展生存期至4個月，顯著優于安慰劑組的1.9個月[28]。替西羅莫司于2007年5月被FDA批準用于腎癌的治療，其Ⅲ期臨床試驗顯示其提高患者的中位無進展生存期至10.9個月，顯著優于α干擾素，不良反應如惡心、皮疹、食欲減退及體虛等[29]減少。

3.4.2 靶向低氧信號通路的腫瘤治療 低氧下VEGF表達增加，特異結合細胞膜上相應受體VEGFR，激活VEGFR可啟動下游的磷酸信號途徑，促進瘤組織的血管生成，增加了腎癌組織的營養供給[30]。針對上述低氧信號通路與腫瘤間的關系，美國FDA批準的相應藥物有VEGF單克隆抗體和VEGFR小分子激酶抑制劑。目前在臨床上使用的VEGF單抗如貝伐單抗等，這些抗體可特異性結合相應靶點，阻斷低氧信號轉導途徑而發揮抗瘤作用[31]，而在臨床使用的腎癌酪氨酸激酶抑制劑如舒尼替尼、索拉非尼、卡博替尼及阿西替尼等[32]。

4 展望

總體而言，僅僅通過目前的臨床治療方法腎細胞癌尤其是癌晚期階段患者，療效并不令人滿意，更何況腎癌存在復雜的異質性，即瘤組織內部可能存在多個亞型，給臨床治療帶來巨大挑戰。追蹤近10余年腎癌治療歷程，國內外專家提出了靶向治療方法和思路，該療法是當前腎癌相對有效的療法。從近年靶向治療資料回顧不難發現，大部分靶向藥物在治療早期較為敏感，伴隨腎癌治療的逐步開展，靶向藥物均會出現一定的耐藥性，最終影響治療效果，且腎細胞癌有著十分復雜的發生發展機制，靶向藥物治療后，常會產生耐藥及一些副作用，對患者的預后有嚴重影響。

在人類基因組學、藥物基因組學及腫瘤分子生物學不斷向縱深研究的大背景下，腎細胞癌治療性靶向藥也得到較大發展，眾所周知特異腫瘤分子標志物及其相關基因突變是惡性腫瘤患者個體差異的識別依據，是對腎細胞癌患者行精準靶向治療的必要前提，也是當前及今后一段時期內腎細胞癌的研究方向。

[參考文獻]

[1] Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Cancer statistics，2016[J].CA Cancer J Clin，2016，66（1）：7-30.

[2] Sallyann CK，Loria P，Jun L，et al. Continued increase in incidence of renal cell carcinoma，especially in young patients and high grade disease：United States 2001 to 2010[J].Urol，2014，191（6）：1665-1670.

[3] Chen W，Zheng R，Zeng H，et al. Annual report on status of cancer in China，2011[J]. Clin J Cancer Res，2015，27（1）：2-12.

[4] 《腎細胞癌診斷治療指南》編寫組.腎細胞癌診斷治療指南（2008年第一版）[J].中華泌尿外科雜志，2009，30（1）：63-69.

[5] 惠麗娜，范開席，徐忠法.腎細胞癌的治療方法及應用現狀[J].山東醫藥，2015，55（14）：102-103.

[6] Kuroda N，Agatsuma Y，Tamura M，et al. Sporadic renal hemangioblastoma with CA9，PAX2 and PAX8 expression：Diagnostic pitfall in the differential diagnosis from clear cell renal cell carcinoma[J]. Int J Clin Exp Pathol，2015，8（2）：2131-2138.

[7] Xia QY，Wang Z，Chen N，et al.Xp11.2 translocation renal cell carcinoma with NONO-TFE3 gene fusion：morphology，prognosis，and potential pitfall in detecting TFE3 gene rearrangement[J]. Mod Pathol，2017，30（3）：416-426.

[8] Petersson F，Bulimbasic S，Hes O，et al.Biphasic alveolosquamoid renal carcinoma： A histomorphological，immunohistochemical， molecular genetic， and ultrastructural study of a distinctive morphologic variant of renal cell carcinoma[J].Ann Diagn Pathol，2012，16（6）：459-469.

[9] Williamson SR，Eble JN，Amin MB，et al. Succinate dehydrogenase-deficient renal cell carcinoma： Detailed characterization of 11 tumors defining a unique subtype of renal cell carcinoma[J].Mod Pathol，2015，28（1）：80-94.

[10] Foix MP，Dunatov A，Martinek P，et al. Morphological，immunohistochemical，and chromosomal analysis of multicystic chromophobe renal cell carcinoma， an architecturally unusual challenging variant[J]. Virchows Arch，2016，469（6）：669-678.

[11] Cardili L，Wrublevsky Pereira G，Viana CR. A rare case of TFE-related pigmented renal tumor with overlapping features between melanotic Xp11 translocation renal cancer and Xp11 renal cell carcinoma with melanotic features[J].Pathol Int，2017，67（4）：208-213.

[12] 陳鈮，周橋.腎細胞癌的病理診斷與研究進展[J].現代泌尿外科雜志，2016，21（3）：164-169.

[13] 馬潞林，陳迎濤.囊性腎細胞癌的診斷和治療[J].北京大學學報（醫學版），2012，44（4）：501-503.

[14] Song C，Min GE，Song K，et al. Differential diagnosis of complex cystic renal mass using multiphase computerized tomography[J].J Urol，2009，181（6）：2446-2450.

[15] 沈智輝，劉亞超，杜磊，等.PET/CT在成人Still病診斷中的應用[J].中國臨床醫學影像雜志，2016，27（9）：659-662.

[16] 祝安惠，張衛方.18F-FDG PET/CT診斷腎細胞癌[J].中國醫學影像技術，2017，33（4）：571-575.

[17] Tre？觢ka V，Hora M，Certík B，et al. Simultaneous procedure in patients with abdominal aortic aneurysm and renal carcinoma[J].Rozhl Chir，2014，93（8）：424-427.

[18] Wang Z，Liu S，Ding K，et al. Silencing Livin induces apoptotic and autophagic cell death，increasing chemotherapeutic sensitivity to cisplatin of renal carcinoma cells[J].Tumour Biol，2016，37（11）：15133-15143.

[19] 張洛丁，田維正，霍祖武. 選擇性腎動脈化療栓塞在腎癌根治術中應用（附32例報告）[J]. 現代腫瘤醫學，2008，16（2）：259-260.

[20] 呂曉涓，盧馳，應環珍，等.聯合熱療提高復發直腸癌患者免疫功能和放療療效[J].世界華人消化雜志，2014， 22（12）：1768-1772.

[21] 馮莉，劉巍，洪雷，等.化療聯合局部熱療治療晚期胃癌療效與安全性的Meta分析[J].轉化醫學雜志，2014，3（2）：84-87.

[22] Gervais DA，MC Govern FJ，Arellano RS，et al. Renalcell carcinoma：clinical experience and technical success with radio-frequency ablationgof 42 rumors[J]. Radiology，2003， 226（2）：417-424.

[23] Wu F，Wang ZB，Chen WZ，et al. Preliminary experience using highintensity focused ultrasoundforthe treatment of patients with advanced stage renal malignancy[J].J Urol，2003，170（6）：2237-2240.

[24] 唐曉義，劉婷，張斌，等.樹突狀細胞免疫治療轉移性腎細胞癌臨床轉化的現狀[J].中國腫瘤生物治療雜志，2013，20（5）：609-617.

[25] 何立香，蔣思卿，彭大為，等.DC-CIK治療惡性腫瘤的研究進展[J].醫學綜述，2013，19（1）：59-62.

[26] 張澎，張靜，劉亮，等.CIK治療轉移性腎癌的臨床療效評價及預后影響因素分析[J].中國腫瘤臨床，2012，39（10）：732-735.

[27] Pal SK，Quinn DI. Differentiating mTOR inhibitors in renal cell carcinoma[J]. Cancer Treat Rev，2013，39（7）：709-719.

[28] Motzer RJ，Escudier B，Oudard S，et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma： a double-blind，randomised，placebo-controlled phase Ⅲ trial[J].Lancet，2008，372（9637）：449-456.

[29] Hudes G，Carducci M，Tomczak P，et al. Temsirolimus，interferon alfa or both for advanced renal-cell carcinoma[J].N Engl J Med，2007，356（22）：2271-2281.

[30] Shi H，Deng JH，Wang Z，et al. Knockdown of clusterin inhibits the growth and migration of renal carcinoma cells and leads to differential gene expression[J].Mol Med Rep，2013，8（1）：35-40.

[31] Zustovich F，Ferro A，Farina P. Bevacizumab as first-line therapy for patients with brain metastases from renal carcinoma：a case series[J]. Clin Genitourin Cancer，2014， 12（3）：e107-110.

[32] Thompson KA，Patterson J，Fitzgerald SD，et al. Treatment of renal carcinoma in a binturong（arctictis binturong） with nepherctomy and tyrosine kinase inhibitor[J].J Zoo Wildl Med，2016，47（4）：1109-1113.

（收稿日期：2017-10-24）