病竇綜合征患者植入起搏器預后及其影響因素

顧迎春 弓芳艷 陳菲菲 劉金秋

病竇綜合征(sick sinus syndrome，SSS)是竇房結及其周圍組織器質性或功能性病變，導致其起搏和(或)傳導功能障礙，從而產生一系列心律紊亂、心功能受損、甚至血流動力學障礙的綜合表現，是一種嚴重威脅患者生命的緩慢型心律失常，可由多種病因引起。而植入起搏器治療是其唯一長期有效的治療方法[1]，研究表明，植入起搏器患者中，因SSS為主要適應證而植入的超過50%[2-3]。但起搏器植入之后患者心功能變化、心血管事件及生存率等預后情況仍少有報道。筆者就SSS植入起搏器術后的長期預后情況及相關因素分析作一綜述。

1 流行病學

研究發現SSS在健康人群中患病率約為0.8‰[4]，并且在今后的五十年患病人數可能增加2倍，種族之間有明顯差異，白人相對患病率更高，男性及女性之間無明顯不同。該病多發生于40歲以上人群，其中以60～70歲最多見，且患病率隨年齡增加而增加。家族性SSS也可見于兒童及青中年患者，早期輕癥患者可無臨床癥狀，僅表現為心電圖異常。后期主要表現為竇性心動過緩、竇性停搏、竇房阻滯及房性心律失常致心排血量減少，進而引起心、腦、腎等重要臟器供血不足，從而產生頭昏、黑矇、暈厥、心悸、心絞痛等一系列癥狀[5-7]。

自1958年心臟起搏器問世以來，經歷了VOO(第一代)、VVI(第二代)、DDD(第三代生理性起搏)，當今已進入第四代自動化起搏器時代，起搏器植入數量逐年遞增。目前全球大約150萬人植入心臟起搏器，其中因SSS為主要適應證而植入的超過50%，預計約350萬人從起搏器植入中獲益、生活質量得到明顯改善[8]。而起搏器的選擇也日新月異，據報道，在1993～2009年，美國永久起搏器植入增加了56%，其中DDD雙腔起搏器從62%增加至82%，而單腔VVI起搏器使用卻呈下降趨勢，從36%下降至14%[9]。近年來，隨著起搏技術的進步，復雜起搏感知算法的特殊功能逐漸被認為是起搏器的“常規功能”，包括自動模式轉換、滯后功能、AAI Safe R，自身傳導的自動搜索，起搏器介導的心動過速(PMT)終止算法等。接受起搏器植入的人群特點也經歷著巨大變化，越來越多高齡患者植入心臟起搏器，而且起搏器植入時可能合并一種或多種心源性及非心源性疾病，其預后情況及相關影響因素的認識有待進一步提升。

2 起搏器術后心房顫動及心功能影響

2.1心房顫動(atrial fibrillation，AF) 研究表明，SSS患者本身更易出現AF，AF的心臟多合并竇房結組織的細胞減少、脂肪變性及纖維化變性，而竇房結動脈沒有明顯病變；竇房結功能不良往往合并心房肌細胞結構改變，這種病理基礎決定了對于SSS的患者更要警惕新發AF的出現[10]。除此之外，因起搏方式及起搏部位的影響導致室內及室間傳導不一致，也成為AF發生的機制。

許多研究已表明，SSS患者植入起搏器術后可引起新發AF的發生，促使AF時間延長進而轉變成持續性AF，甚至永久性AF，AF的發生率高于因其他心動過緩(如房室傳導阻滯)而植入起搏器的患者。Gillis等[11]研究中應用起搏器植入設備檢測AF發生，SSS患者較房室傳導阻滯患者AF發生更頻繁(68% vs 37%)，并發現一個有趣的規律：AF負荷在起搏器植入初期降低，隨著隨訪時間延長，AF負荷又開始增加；并且發現既往AF病史及隨訪時間是起搏器植入后AF發生的獨立預測因子。Cheung等[12]在研究中亦提出合并SSS患者，右室累積起搏(CumVP)≥50%使AF發生的風險增加2倍(69% vs 46%)。杜云等[13]提出CumVP、左房內徑(LAD)、基礎疾病與起搏器術后AF發生顯著相關，其中SSS組新發AF發生率24%。Kim等[14]也提出SSS是心臟起搏設備(CIED)植入后新發AF的獨立預測因素。

傳統的AF診斷主要依靠患者出現心悸等不適癥狀時行心電圖檢查確診，但有些患者AF可無癥狀，故以往的臨床研究雖然起搏器術后AF發生率普遍增加，但較實際相比仍偏低。目前更多的依賴起搏器本身對心房高頻事件(AHRE)的記錄及識別功能，提高對無癥狀AF的檢出率。研究表明無癥狀AF發生率在4%～70%。無癥狀AF具有與有癥狀AF患者相等的栓塞、心力衰竭(簡稱心衰)等風險，據統計非瓣膜性AF患者發生栓塞事件的危險為每年5%左右，是非AF患者的2～7倍。Gonzalez等[15]提出植入起搏器前無AF病史患者在植入起搏器后出現AHRE，與心血管事件死亡率獨立相關，尤其是CHA2DS2-VASc>2分患者。因此，AF的發生不僅促進栓塞事件發生，而且與心血管死亡也顯著相關，對于SSS患者來說，更多的檢出無癥狀AF的發生并及早干預使患者受益更大，更有效改善患者生活質量。

2.2心功能不全 SSS患者起搏器植入術后癥狀得到明顯改善，大多數預后較好。研究表明僅有SSS患者生存時間不劣于普通人，且起搏器植入后78%的SSS患者癥狀得到改善[16]。但部分患者在隨訪過程中出現心功能惡化，究其原因，與合并各種結構性心臟病及新發AF相關，且多以射血分數保留的舒張性心衰為主。研究表明，與右房起搏相比，無論選擇右室心尖部起搏(RVA)或右室間隔(RVS)起搏均影響心臟舒張功能，但RVS對舒張功能影響較RVA低，RVA起搏使犬等容舒張期末左室壓最大下降速率降低19.74%，左室松弛時間常數增加21.21%[17]。Hood等[18]實驗也已證明長期RVA起搏可導致左室舒張功能降低?？赡艿脑颍盒氖壹∈鎻埖木恍?、去收縮活動時限及心室肌的松弛性決定了心室舒張功能。RVA起搏時，心室的舒張過程延長，部分心室肌已經進入了舒張狀態，而部分心室肌卻仍處于收縮狀態，這使得心室舒張過程中的均一性降低，去收縮活動時限也相對延長，進而造成心肌負荷狀態和去收縮活動的不均一性增加[19]。此外，右心耳起搏加劇了心房電機械延遲，即激動由右心耳不僅通過心房肌向左房傳導,亦通過心房肌向房室交界區傳導,所以不僅會造成左房收縮延遲,同時也可造成左右心室的收縮延遲,可導致相對的 A-V 延長,從而減少了心室被動充盈時間，導致舒張功能的降低，引起射血分數保留的心衰[20]。綜上，對于已存在舒張功能異常的患者，RVA起搏可能會造成更多的影響，導致心室舒張功能的進一步惡化。多個研究表明植入起搏器前即存在充血性心衰患者，心功能惡化更嚴重，生存時間更短。部分患者可出現射血分數降低的心衰，甚至需要從常規起搏器升級至三腔起搏器(CRT/CRT-D)[21-22]。有證據表明升級至心臟再同步化起搏可減少患者住院時間，改善癥狀和心臟功能，但證據水平僅為中等，進一步研究可能會對療效評價的可信度產生重要影響[23]。

3 影響預后的因素分析

3.1一般情況 Brunner等[24]在其前瞻性臨床研究中指出，性別是起搏器植入術后與生存相關的獨立預測因子，研究中女性患者植入起搏器時的年齡較男性患者年齡偏大((73.2歲 vs 71歲)，但中位存活時間卻高于男性(118個月 vs 91.7個月)，可能與女性心血管疾病發病年齡較男性延遲有關。多個研究表明起搏器植入時的年齡也為其預后獨立預測因子[25-26]。原因是隨著年齡增長，竇房結細胞逐漸纖維化使功能性竇房結細胞減少，嚴重者僅剩不足5%，使沖動形成障礙或傳出阻滯。但是Yamaguchi等[27]一項關于老老年患者(≥85歲)植入起搏器預后的研究中得出：在起搏器植入時無危重病并存及能夠獨立活動的老老年患者，經大約3.5年的隨訪，其存活率并不劣于老年患者(83.6% vs 85.8%)，之所以得出年齡是起搏器植入術后關于預后的獨立預測因子，可能與高齡患者更易合并其他心源性及非心源性疾病相關，如高血壓、冠心病、瓣膜病、陳舊性心肌梗死、糖尿病、心力衰竭、腫瘤及免疫系統疾病等。國內學者陳凱等[28]在小規模研究中也得出相似的結論。另外，起搏器植入患者不僅年齡趨向于高齡，肥胖患者也逐漸增加。Jensen等[29]發現體重指數(body mass index，BMI)與SSS發病呈正相關。Udo等[25]、Flaker等[30]報道BMI是緩慢性心律失常植入起搏器術后全因死亡的預測因子，二者呈負相關。

Jelic等[31]曾在1992年提出SSS患者植入起搏器術后1、5、10年累積生存率分別為99.3%、85.5%、82.1%，而年齡、性別相匹配的因房室傳導阻滯植入起搏器的患者1、5、10年累積生存分別為98.3%、82.5%、73.8%，同時與南斯拉夫的普通人群相比年死亡率相似。Udo等[25]亦得出了一致的結論，另外，與年齡、性別相匹配的荷蘭普通人群相比，合并其他心血管疾病生存率更差。Robert等[16]在長期隨訪研究中也提出僅有SSS患者的中位生存時間和相匹配的普通人群是相似的，但合并結構性心臟病、腫瘤等嚴重疾病的患者，其中位生存時間顯著下降。故單純SSS的老老年患者植入起搏器仍然是安全的。而且多個臨床研究表明，SSS患者植入起搏器術后的全因死亡有近一半為非心源性死亡[27，30]。NG Kam Chuen等[32]提出起搏器植入前有暈厥的患者在起搏器植入后再發暈厥的比率較植入起搏器前無暈厥患者高。同時植入起搏器前有暈厥史的SSS患者死亡率也較未發生暈厥組明顯增高(37.2% vs 26.5%)；因此起搏器植入前的暈厥史及植入后再次出現的非緩慢性心律失常性暈厥可能是死亡率增加的一個重要的預后標志，術前需更詳盡評估。但仍需更多的臨床研究支持。

3.2起搏模式及起搏部位 近年來關于起搏模式、起搏部位對心功能及其預后影響的認識眾說紛紜，可以達成一致的是，VVI(R)起搏模式可導致起搏器綜合征等不適癥狀，促進AF發生，嚴重者可導致血流動力學障礙。與VVI(R)相比，生理性起搏(DDDR或AAIR)能有效預防或減少AF的發生(15.2% vs 26.7%)，但二者全因死亡發生率無顯著性差異(23% vs 21.5%)[33]?？赡艿臋C制為VVI(R)改變房室激動順序，使左右心室收縮不同步；而生理性起搏保持了心房有效的“輔助泵”作用，避免因心臟異常而引發房內壓力增高、左室射血分數降低；同時由于心房起搏可降低患者心房肌的有效不應期，并使因心房率突然變化所致的心房不應期的不均勻性得到改善，而且持續心房起搏還能保持正常的房室傳導順序，避免VVI起搏的室房逆傳，有效預防起搏后AF發生。

但近幾年開展的幾項大規模臨床試驗如CTOPP試驗、MOST試驗、UKPACE試驗、DAVID試驗等研究[34-36]結果表明：與單腔起搏器相比，盡管DDD起搏保持房室順序，在血流動力學方面優于房室失同步的VVI起搏，但并不能降低死亡率及主要心血管事件的發生率。指南[37]也指出，與單純心室起搏相比，雙腔起搏可在一定程度上減少AF和卒中的發生，但不能降低心衰所致的再住院率和死亡率?？赡艿脑蛴捎谟沂倚募獠科鸩淖兞诵氖壹禹樞?，使左右心室收縮不同步，從而導致心衰發生率增加。

近年來越來越多臨床醫生關注RVS起搏及選擇具有特殊功能(如AAI Safe R，自動房室間期搜索，心室起搏管理等)的起搏器[38-39]，減少不必要的右室起搏，進而降低AF及心功能不全的發生，但這種優越性只體現在無室內傳導阻滯的患者，因為完全性單側束支阻滯和多束支阻滯所引起的雙室激動順序差異會抵消間隔部起搏所帶來的近生理起搏效應。研究報道RVA及RVS起搏均會導致心室重塑，最終導致心衰的發生[40]。但大量研究表明，就心功能影響而言，短期內RVS起搏仍優于RVA起搏[41-42]。同樣，Robert等[16]就總體預后得出起搏模式并不是死亡率增加的獨立危險因素。但Pyatt等[26]及Rajaeefard等[21]長期隨訪均發現雙腔DDD起搏較單腔VVI起搏存活率偏高，在研究中得出了不一致的結論?？赡芘c不同研究中樣本量大小、入選患者基礎心功能、起搏器植入時并存基礎疾病不同及隨訪時間差異等相關。筆者針對起搏器植入前心功能正常的SSS患者研究中，就全因死亡情況及心衰發生而言，并未得出右室心尖部與右室間隔部起搏之間存在有意義的統計學差異。

綜上所述，SSS患者植入起搏器術后預后相對較好，僅存在SSS患者植入起搏器術后的長期預后與普通人相似，植入起搏器時合并心源性或者非心源性并存病是其全因死亡增加的重要因素。因此，對起搏器植入術后病竇綜合征患者定期規范隨訪、加強管理至關重要。起搏器植入并不能延長患者的預期壽命，僅提高生存質量。

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