心外膜脂肪組織與心房顫動*

黃清揚 王群山

肥胖被認為是導致心房顫動(簡稱房顫)劇增的新型危險因素，獨立于其他房顫危險因素[1]。 傳統上，我們經常使用體重指數(BMI)來衡量肥胖。近些年，隨著影像學的大力發展，人們逐漸使用更加精確的指標來衡量肥胖，如心周脂肪與心外膜脂肪體積。有趣的是，人們發現心外膜脂肪組織在校正體重指數后仍然與房顫發生、嚴重程度及復發有關，這提示心外膜脂肪組織在房顫的發生與進展過程中有其特異性[2]。 筆者對心外膜脂肪組織與房顫發病關系的影響機制及臨床意義的最新進展進行綜述。

1 心外膜脂肪組織

1.1解剖學特點

心外膜脂肪組織，指位于心肌與臟層心包膜之間的脂肪組織[3]。生理情況下，其占正常心臟重量的20%。主要分布于房室溝、室間溝以及沿冠狀動脈主要分支分布，其次分布于心房、右室游離壁、左室及心尖。還有少數直接浸潤沒有筋膜阻隔的心肌細胞。心外膜脂肪組織，由冠狀動脈(簡稱冠脈)分支供血。作為內臟脂肪的組成部分，與腸系膜脂肪與網膜脂肪一樣，胚胎來源于胚臟壁中胚層[4]。心外膜脂肪組織，主要由脂肪細胞組成，除此還包括其血管基質，免疫細胞以及神經節與其相連接的神經[3]。值得一提的是，構成心外膜脂肪組織的脂肪細胞較皮下脂肪細胞及其他內臟脂肪(包括心包周圍脂肪)細胞更小。而一般認為，較大的脂肪細胞分泌更多的促炎癥因子[4]。

1.2生理學特點

心外膜脂肪組織具有高度代謝活性，與其他內臟脂肪相比，擁有更顯著的游離脂肪酸攝取、釋放能力以及更少的葡萄糖利用率。在生理情況下，脂肪細胞釋放游離脂肪酸為心肌提供能量，也儲存多余游離脂肪酸，維持游離脂肪酸動態平衡，保護心臟。心外膜脂肪組織與棕色脂肪組織類似，高度表達棕色脂肪組織特異性表達的解偶聯蛋白-1，能為心肌細胞直接供熱。尤其當血流動力學不佳比如房顫時保護心臟[3-4]。由于脂肪組織的可壓縮性與緩沖作用，可以避免心臟收縮時冠脈的扭曲從而保護心臟[3]。

1.3病理生理學特點

心外膜脂肪組織具有旁分泌與自分泌功能。生理情況下，可分泌抗炎因子與抗粥樣硬化因子如脂聯素、腎上腺髓質素，對心臟起保護作用。心外膜脂肪特有的基因轉錄譜也證明其與炎癥、內皮凝血功能及鈉離子通道的調節有關[3]。在病理情況下，隨著分泌產物的改變，保護作用也隨之改變。比如房顫病人中，脂聯素分泌減少，基質金屬蛋白酶及促炎癥因子如白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)分泌增加。而這些產物由于缺乏筋膜的阻隔，可直接滲透進入心肌細胞及細胞外基質，使局部產生炎癥反應及纖維化，從而影響周圍組織的電化學環境，導致心房不應期縮短、形成折返、傳導阻滯，形成房顫基質[5]。然而，現在仍不清楚心外膜脂肪組織的平衡為何被打破，也無法得知是疾病導致其產生改變；或是心外膜脂肪導致疾病產生或是二者相互作用的結果。

2 心外膜脂肪組織與房顫的關系

心外膜脂肪組織與房顫的關系已被許多研究報導。Acet等[6]通過病例-對照試驗發現：相比竇性心律組，陣發性房顫患者胸部超聲所示心外膜脂肪明顯增厚[(6.6±0.7)mm vs (5.0±0.9)mm,P<0.001]；相比陣發性房顫患者，永久性或持續性房顫患者心外膜脂肪厚度更明顯[( 8.3±1.1)mm vs (6.6±0.7)mm,P<0.001]；心外膜脂肪組織厚度與陣發性房顫以及永久性或持續性房顫相關。Yorgun 等[7]使用CT血管造影技術測量心外膜脂肪組織厚度同樣得到這一結論，并指出在校正包括左房直徑在內的危險因素后，心外膜脂肪組織厚度與房顫的存在及嚴重程度相關的結論依然成立。Nagashima 等[8]使用多源CT分別探究總的心外膜脂肪組織體積與左房區域心外膜脂肪組織體積與房顫的關系，發現心外膜脂肪組織體積不只與房顫相關[孤立性房顫vs.對照組(34.0±10.6)cm3vs (21.8±6.9)cm3,P=0.0006]，還與射頻消融后房顫復發相關(消融后復發 vs 消融后未復發 [(69.6±35.5)cm3vs (40.7±13.9)cm3，P=0.0008]。同樣的結論同樣適合左房區域心外膜脂肪組織體積。這一發現提示心外膜脂肪組織體積可能能預測射頻消融后房顫的復發與否。Chao等[9]使用經食管超聲測量心外膜脂肪組織厚度也得到相似結論。并且指出心外膜脂肪組織厚度能獨立于Chads2評分、左房直徑而預測房顫射頻消融后復發。尤其指出，對于陣發性房顫患者，這一危險值為6 mm，而對于非陣發性(永久性或持續性)房顫這一危險值為6.9 mm。

3 心外膜脂肪組織與房顫相關的可能機制

3.1房顫基質

3.1.1結構重構 ①脂肪浸潤:心外膜脂肪組織可直接浸潤心外膜甚至深入心肌細胞，使心肌細胞功能紊亂并形成房顫基質。這種結構的紊亂使心肌細胞失去同一性從而改變除極波播散異常，大大增加局部小循環波形成與電沖動中斷的可能[10]。②干細胞理論:心外膜脂肪組織包含干細胞，這些干細胞不僅可以分化為脂肪細胞，也能分化成心肌細胞或成纖維細胞。心房心肌細胞中同樣包含大量心臟祖細胞。這些具有分化能力的細胞可能分化成成纖維細胞或具有異質性的心肌細胞，從而導致細胞成分改變，形成房顫基質[10]。

3.1.2氧化應激 相比皮下脂肪組織，心外膜脂肪組織包含更多活性氧簇(ROS)[10]。ROS如氫氧自由基與過氧亞硝基在房顫時通過氧化作用損傷肌原纖維，從而導致心房結構重構[14-15]。除此之外，在房顫中氧化應激導致線粒體DNA損傷，從而影響鈣離子調節蛋白或鈣通道，導致鈣超載從而使心房重構。

3.1.3纖維化 ①基質金屬蛋白酶(MMP):MMP為調節細胞外基質穩態的關鍵。在房顫中，顯著上調的有MMP-2和MMP-7，這些金屬蛋白酶的累積促進間質纖維化。心外膜脂肪組織表達大量的MMP-8，已被證明其有能促使粥樣硬化斑形成[10]。MMP-8，又名膠原酶-2，可以視為酒精性肝硬化進展的標志[13]。亦發現其能促進小鼠肺纖維化，患有特異性肺纖維化的患者血清中MMP-8亦升高[14]。而其與心肌纖維化的報道甚少,有待進一步研究。②激活素A:激活素A為TGF-β家族中的成員，是心臟纖維化的主要調節因子。人的心外膜脂肪組織導致鼠心房纖維化的效應與在培養基中添加人重組激活素A致纖維化效應相同，并且抗纖維素A抗體可以中和這種纖維化效應。這提示心外膜脂肪組織是通過分泌激活素A導致心肌纖維化的[10]。近期又有學者發現激活素A是通過ALK4(激活素I型受體)來促進心臟成纖維細胞增殖和分化的，這一作用部分由ERK1/2 和p38-MAPK 信號通路轉導。這些都提示未來激活素A可能成為心臟纖維化的治療靶點[18]。

3.1.4炎癥 炎癥是房顫非常重要的致病因素。首先，與炎癥有關的疾病如心包炎、心肌炎都是發生房顫的高危因素[10]。其次，炎癥標志物如C-反應蛋白(CRP)、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α與房顫的起病、進展與復發有關[5，11]。有研究在心外膜脂肪組織中發現高水平表達的IL-1β、IL-6及TNF-α的信使核糖核酸(mRNA)及其蛋白[13]。其次，房顫發生時，心外膜脂肪組織氟-18-脫氧葡萄糖(18-FDG)的標準攝取值(SUV)顯著增加提示炎癥活動明顯增強[12]。同時，血清中由心外膜脂肪組織分泌的炎癥因子在房顫時也顯著增加。炎癥因子浸潤周圍心臟組織而形成房顫基質[13]。

3.2異位激動

3.2.1心房牽張 由于心外膜脂肪與心肌緊密相連，大塊脂肪的堆積，必將導致心臟舒張障礙，從而增強心房牽張[3]。這種慢性心房牽張所致的心房重構導致生理性方向依賴性傳導特性改變，從而使左房發生異位激動而導致心律失常[14]。

3.2.2高頻優勢 研究發現心外膜脂肪組織所在位置鄰近高頻優勢區域，這意味著心外膜脂肪組織可能與起搏點有關[19]。

3.3自主神經調節

心外膜脂肪組織包含豐富的自主神經節,其中30%神經節含有腎上腺素神經能與膽堿能神經雙重成分，這也意味著很難選擇性消融交感或副交感神經[21]。心外膜脂肪組織的增加可導致自主神經活動紊亂。一方面，當心外膜脂肪組織內的神經節興奮，腎上腺素能激活，增強鈣離子內流，從而激活KCNN3編碼的小電容鈣離子激活鉀離子通道，導致神經元異常放電或放電活動增加[20]。另一方面，膽堿能激活，動作電位時程縮短，兩者相互作用導致自律性增加，誘發早期后除極，使肺靜脈及心房產生異常電活動。除此之外，副交感神經興奮，釋放乙酰膽堿，產生部分異質性動作電位并且縮短有效不應期，促使形成并持續發生折返[20-21]。有實驗證明在心外膜脂肪墊中注射神經毒素肉毒素可以在一年內抑制房顫的術后復發率[22]。但這一研究仍有待長期隨訪以觀察其結論是否成立。另有實驗證明刺激肺靜脈與左房交界的心外膜脂肪墊可以誘發房顫，且這一作用可以被利多卡因阻滯，這提示心外膜脂肪墊內的迷走神經張力增高是肺靜脈灶性放電轉為房顫的基礎[23]。

4 心外膜脂肪組織的測量

心外膜脂肪組織可以通過無創性的檢查如計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)及心臟超聲來測量。隨著現在影像學的發展，測量值的精確度以及臨床可操作性大大提高。目前，MRI被認為是測量脂肪組織體積的金標準，并且其準確度已得到動物尸檢實驗的證實。盡管MRI可以分別測量心外膜脂肪組織、心包膜外脂肪組織及二者之和的心周脂肪的體積，但由于肉眼直視下無法分離心外膜脂肪組織與心包膜外脂肪組織，這些體外的脂肪質量測量僅針對兩者統稱的心周脂肪，并未區分心外膜脂肪組織與心包膜外心周脂肪組織[24-25]。并且由于MRI相對昂貴，目前大部分研究都使用CT測量心外膜脂肪組織的體積或厚度，但其準確度尚未得到證實，且易受量本大小波動。而且由于CT輻射，并不能成為一個長期隨訪的優秀指標[14]。除此之外，心臟超聲也是一種既便宜又簡單的測量手段，但目前文獻僅有心臟超聲關于右心室游離壁心外膜脂肪組織厚度的測量，缺乏其他部位心外膜脂肪組織的厚度或體積的測量。且已有文獻表明心外膜脂肪的厚度與動物尸檢并不相符[25]，所以其準確性仍待商榷。

5 臨床應用

5.1預測房顫預后

如上所言，心外膜脂肪組織與房顫的發生、發展及預后息息相關，其厚度或體積可以作為預測房顫不同治療手段預后的指標，如搭橋手術、冷凍球囊下行肺靜脈電隔離、電復律。有學者提出對于搭橋手術后的患者左房心外膜脂肪組織理想體積為小于3.4 ml，這能提示其術后房顫復發率低[26-28]。然而，目前通過超聲或CT或磁共振所得心外膜脂肪組織厚度或體積的數值受檢測醫務人員及圖像質量影響較大，且缺乏大規模數據調研，尚未有足夠證據作為臨床參考標準。

5.2危險因素管理

心外膜脂肪組織可以作為一種新的衡量肥胖的指標，通過減肥或藥物控制或手術方式來減少心外膜脂肪組織不失為一種房顫危險因素管理手段。目前，有研究通過手術去除心外膜脂肪組織來評估其臨床意義，發現心外膜脂肪組織體積的改變不與體重指數下降百分比相關[22]。比起全身體重下降，心外膜脂肪組織下降程度更大更迅速[4]。有趣的是，患有睡眠呼吸暫停綜合征的人，心外膜脂肪組織下降比例更少[29]。使用心外膜脂肪組織作為標志來評估管理效果在臨床上是否比心周脂肪組織或心包膜外脂肪組織更有意義，仍待進一步研究以證明。

6 目前存在的問題及未來的方向

盡管目前人們對心外膜脂肪組織與房顫的關系有了一定的認識，但仍不清楚是房顫導致心外膜脂肪組織改變或心外膜脂肪組織導致房顫發生或二者相互作用。亦不清楚是心外膜脂肪組織整體的作用或是局部分布于左房或左心室或其他部位的組織的作用。況且，目前關于心外膜脂肪組織的評估手段多樣，缺乏統一標準和準確度。

隨著對房顫致病機理的不斷深入研究，新的作用靶點可能成為新的治療手段，如激活素A。盡管目前尚未有從研究轉到臨床的實際應用，但其仍為房顫的預防和治療提供新的方向。目前，有研究表明房顫病人心房心肌細胞分泌的心房利鈉肽使心外膜脂肪組織累積，其為房顫的新的個體化治療提供了新的方向，有待未來進一步深入研究及臨床調研[30]。

總而言之，關于心外膜脂肪組織與房顫之間可能的機制，尚需更精巧的實驗設計來排除其他因素對房顫的影響。未來也需要更具規模的人群調查及更精確的影像學支持才能更好地解決目前存在的問題。

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