冠狀動脈疾病綠色介入治療的研究進展

姜文兵 朱寧 楊向軍

冠心病介入治療在經歷了3個主要的發展階段之后，綠色介入成為未來主要的發展方向已成為共識。綠色介入主要包括了可吸收藥物洗脫支架（BVS）以及藥物涂層球囊（DCB）。雖然目前的研究證據并不十分充足，且BVS存在諸如靶病變失敗率較高以及支架內血栓較多的問題，但仍然具有光明的應用前景。今后隨著新材料的應用，將進一步改進BVS和DCB的性能，從而使BVS、DCB更廣泛地應用，造福更多冠狀動脈疾病患者。本研究重點討論BVS以及DCB在冠心病治療中的應用，現綜述如下。

1 當前冠狀動脈器械治療治療的局限

Gruntzig等率先開發了經皮腔內冠狀動脈成形術（PTCA），但受限于血管的彈性回縮以及阻塞性重構。之后金屬裸支架（BMS）的出現極大地改善了再狹窄的發生率，但在一些人群中再狹窄發生率仍然高達10%～20%[1]。此后藥物洗脫支架（DES）的應用促使冠狀動脈再狹窄的發生率降低至5%～10%[2]?？上У氖?，這些僅僅是臨床研究中獲得的數據。在以復雜冠狀動脈病變為背景的真實世界中，再狹窄的發生率可高達18.9%，尤其是在支架植入1年后最可能發生[3]。

DES的涂層為紫杉醇或依維莫司等，主要作用是抗平滑肌細胞增值和遷移，從而穩定平滑肌細胞的活躍狀態，減少血管重構。然而，永久性支架的存在始終是導致冠狀動脈內皮化的延遲或不完全的刺激因素。血管損傷持續不斷地刺激平滑肌細胞增值遷移，阻礙抗增殖藥物發揮療效，同時導致冠狀動脈內血栓形成，最終發生晚期支架內再狹窄。

2 新型介入器械的發展

針對目前作為標準冠狀動脈疾病介入治療的DES的局限性，BVS和DCB相繼問世。BVS和DCB可被看作是“無殘留的”綠色介入器械，必將對冠心病介入治療產生深遠的意義。

2.1 可吸收BVS支架 以下從BVS臨床研究及BVS注冊研究展開探討。

2.1.1 BVS臨床研究 目前市場上雅培公司的可吸收BVS支架較為理想。該支架也是目前研究和應用最多的可降解支架，2011年已經通過CE認證在歐洲上市，2016通過美國食品藥品管理局（FDA）批準在美國上市，目前全球上市已超過100個國家。ABSORB Cohort A試驗雖然由于納入病例較少而難以取得結論性的證據，但仍然說明了BVS能夠恢復內皮依賴性血管舒縮功能[4]。在ABSORB Cohort B試驗中，BVS在植入12個月后能夠應對乙酰膽堿或甲麥角新堿處理時恢復血管的舒縮功能[5]。兩項試驗共同說明，在BVS植入12及24個月后，血管反應性的恢復與重吸收的程度呈正相關，同時血管的舒縮功能與斑塊的成分以及內皮功能密切相關[6]。ABSORBⅡ試驗主要研究原發冠狀動脈病變，與依維莫司洗脫支架（EES）相比，BVS可減少1年內首發或加重的心絞痛，但器械相關的終點差異無統計學意義[7]。ABSORB China試驗和ABSORB Japan試驗在亞洲人群中證實了BVS的安全性和有效性不劣于EES[8-9]。ORBⅢ試驗則證明了BVS在處理穩定性或非穩定性心絞痛的時1年靶病變失敗的主要終點不劣于EES組。兩組在心源性死亡（0.6%比0.1%，P＝0.29），靶血管導致的心肌梗死（6.0%比4.6%，P＝0.18）、缺血導致的靶病變血運重建方面（3.0%比2.5%，P＝0.50）差異無統計學意義[10]。在處理ST段抬高的心肌梗死時，ABSORBSTEMI TROFIⅡ試驗顯示短期的血管修復BVS優于EES[11]。最近ABSORBⅡtrial中3年的隨訪結果顯示，與EES組比較，BVS組血管舒縮功能的恢復雖然更好，但兩組差異無統計學意義（0.047mm 比 0.056mm；P＝0.49），同時BVS組晚期管腔丟失卻更大（0.37mm vs 0.25mm；P＝0.78）[12]。

2.1.2 BVS注冊研究 一些其他注冊研究更多地展現了在真實世界的表現，雖然謹慎解釋結果是必要的，但是這些研究仍然較納入性的臨床試驗提供了更廣泛人群的數據。PESTO注冊研究采用了通常較少使用的血栓作為臨床終點。結果表明，BVS血栓發生率較高，但這需要設計特別的研究予以證實[13]Ghost-EU研究表明靶病變的失敗率為2.2%（30d），4.4%（6個月），但血栓的發生率不容忽視[14]。ASSURE研究表明，BVS安全有效，主要心血管不良事件（MACE）僅為 5%[15]。

評估BVS在急性冠脈綜合征患者的ISAR-ABSORB研究表明，在德國兩家醫學中心接受經皮冠狀動脈介入治療的患者1年時靶病變的血運重建率為13.1%[16]。同樣，ABSORB Extend研究也表明了BVS具有較高的安全性，MACE發生率為4.3%[17]。PolishNational注冊研究也表明，BVS和DES在MACE發生率上差異無統計學意義[18]。BVS在ST段抬高的心肌梗死（STEMI）也有較多證據。BVS-STEMI研究表明30d隨訪靶病變失敗率為0%，也無靶血管血運重建[19]。EXAMINATION研究表明，BVS在心源性死亡、心肌梗死等復合終點事件上與DES無差異，但早期支架內血栓發生率較高[20]。此外，BVS在慢性完全阻塞性病變中也積累了一些數據。2015年的一項研究表明使用BVS血管再通率達到92%，在11個月時血運重建率為4.3%[21]。

2.2 DCB在治療各類冠狀動脈病變中的應用 DCB提供了一種非支架的抗增殖藥物運輸方法，較DES更有理論優勢。DCB能夠輸送抗增殖藥物，但不能緩解管腔狹窄。因此在應用DCB前，病變冠狀動脈需進行標準的球囊血管成形術。術者可在充分的準備后，通過延長的球囊擴張時間（30～60s）使藥物得到傳遞。與DES相比，DCB的優勢主要表現在能夠提供更大的接觸表面，藥物更均勻地擴散。DCB還能促進正常血管解剖與功能的早期修復。目前DCB在治療支架內再狹窄方面取得了不錯的效果，并且得到了歐洲心臟病學會指南的Ⅱa類的推薦。以下DCB治療各類冠狀動脈病變的研究所獲得的一些證據。

2.2.1 DCB+傳統藥物洗脫支架 應用DCB行血管成形術后+裸金屬支架（BMS）在提供藥物輸送的同時可使血管快速恢復，對于不適合DES的患者還可以克服球囊血管成形術急性機械性的并發癥，減少雙聯抗血小板的時間。PERfECT試驗提示，紫杉醇-碘普羅胺涂層的DCB聯合BMS可以改善造影顯示的預后，但是沒有設置DES組作對照。DEB-AMI研究入組了STEMI的患者，結果提示DCB+BMS并不優于BMS組[22-23]。

2.2.2 單獨使用DCB的治療 鑒于BCD+BMS的策略并未取得很好的療效，有研究者又嘗試了單純DCB研究。在一項48例未經治療的冠狀動脈夾層應用DCB處理后的研究中，造影顯示6個月后93.8%患者冠狀動脈完全恢復，但MACE與對照組比較差異無統計學意義[24]。

2.2.3 DCB在小血管病變中的應用 PICCOLETO納入了血管直徑＜2.75mm原發病變患者57例，結果顯示DES組直徑狹窄率高于DCB組[25]。另外一項大型的研究表明，急性冠脈綜合征原發病變的患者中DCB組僅有6%需要BMS植入，3.6%需要血運重建，且無一例心臟死亡事件患者[26]。

2.2.4 DCB在不限定冠狀動脈病變中的應用ValentinesⅡ研究是一項不限于小血管或者分叉病變患者的DCB研究。在101例患者中需要BMS植入的有11.9%，平均7.5個月的隨訪顯示MACE的發生率為8.7%，全因死亡率為1%，心肌梗死率為1%，靶病變血運重建率為2.9%。35例患者6個月的隨訪發現，晚期管腔丟失為（0.38±0.39）mm。該研究提示DCB完全可用應用于不適宜DES的患者[27]。

2.2.5 DCB在分叉病變中的應用 Bifurcation試驗比較了DES+標準的血管成形術，DCB+BMS以及BMS+標準的血管成形術，結果表明DCB預處理6個月的晚期管腔丟失并不優于BMS+標準的血管成形術組[28]。同樣的BABILON試驗也提示DCB+BMS組晚期管腔丟失和MACE發生率均更高（15.4%比3.6%；P＝0.045，17.3% 比 7.1%；P＝0.105）[29]。

2.2.6 DCB在糖尿病患者中的應用 在一項9個月比較DCB+BMS與DES在糖尿病患者原發冠狀動脈病變研究中，兩組患者無論晚期管腔丟失還是MACE的發生率差異均無統計學意義。Argentinian注冊研究也表明，DCB+BMS組與DES組在血管造影顯示的預后和MACE的發生率上差異均無統計學意義[30-31]。

2.2.7 DCB在慢性完全閉塞病變中的應用 PEPCAD-CTO試驗是一項對慢性完全閉塞病變的患者應用DCB+BMS與DES的療效比較的研究，結果顯示兩組臨床和血管造影顯示的再狹窄率上差異無統計學意義（27.7%vs20.8%，P＝0.44），同樣兩組 6個月雙聯抗血小板后支架內血栓發生率差異無統計學意義（14.6%vs 18.8%，P＝0.58）[32]。

3 小結與展望

支架內再狹窄目前仍然是冠心病介入治療的一大挑戰。隨著BVS和DCB的出現，這個長久困擾冠心病介入治療的難題有望得到徹底解決。對于BVS的研究目前已經積累了相當的證據，但是仍需要在更多不同類型以及復雜的冠狀動脈病變中研究的數據。所以還需進一步開發支架的高分子材料，使得支架的擁有更優良的性能，減少靶病變的失敗率以及支架內血栓的形成。對于DCB的研究來說，我們已經看到DCB在行標準的血管成形術后單純處理各類冠狀動脈病變已經有了相當不錯的證據支持，DCB+BMS的策略往往效果不佳，所以更多大型的隨機對照研究應該著眼于標準的血管成形術加單純的DCB治療。至于這兩者的孰優孰劣在未來也需要更多循證醫學的證據。

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