局限期小細胞肺癌胸部放射治療的研究進展

許昌根，劉百龍，龔守良,2，劉 敏，董麗華

(1.吉林大學第一醫院放療科，吉林 長春 130021；2. 吉林大學公共衛生學院 衛生部放射生物學重點實驗室，吉林 長春 130021)

肺癌是致死率最高的腫瘤，其中小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)約占14%[1-2]，分為局限期和廣泛期2種[3]。局限期定義為Ⅰ～Ⅲ期(任何T，任何N，M0，排除多個肺結節、太廣泛的T3-T4或無法被一個放療計劃包括的腫瘤)，如果腫瘤超出局限期范圍即為廣泛期[4-7]，其中局限期SCLC(limited-disease small cell lung cancer，LD-SCLC)占SCLC的1/3[8]。

極早期的LD-SCLC(T1-2N0M0)可以手術治療，如果術后淋巴結陰性，可給予化療；若術后淋巴結陽性，需給予術后放化療[9]。但手術只適用于5%的SCLC患者[10]。EP方案化療同步放療是LD-SCLC標準的治療方案，其中位生存期可以達到16～24個月，5年生存率為25%[11]。對于無法耐受同步放化療的患者，可以行序貫放化療，治療后中位生存期和5年生存率可分別達到14.0～19.7個月和20%[12]。然而，對具體的放療介入的時機、靶區照射范圍、胸部照射劑量及分割方式，尤其是超分割、低分割等問題仍缺乏共識。本文作者將結合最新文獻就相關問題進行闡述。

1 放療的時機

1.1 放療在化療開始30 d內介入對于LD-SCLC,胸部放療聯合化療與單純化療比較可以減少25%～30%的局部失敗率，2年生存率可提高5%～7%[13-14]。多項研究表明放療的早期介入效果明顯優于晚放療。當胸部放療同步鉑類化療時，與晚放療比較，放療在化療開始30 d內介入(早放療)能夠明顯提高LD-SCLC患者2年和5年總生存率[15]。De Ruysscher等[16]研究表明：從化療開始到胸部放療結束的時間(start of any treatment until the end of radiotherapy,SER) 是影響LD-SCLC生存的最重要因素，如果SER<30 d，5年生存率將超過20%。加拿大國家癌癥研究所進行的Ⅲ期臨床研究[17]表明：與晚放療組(第6周 期化療時介入)比較，早放療組(第2周期化療時介入)患者局部和全身控制率明顯提高，進而轉化為更長的生存。近期的一項Meta分析納入了12項研究 (2 668例LD-SCLC患者)結果表明：與晚放療比較，早期的同步放化療提高了5年總生存率[18]。

1.2 放療在2～3周期誘導化療后介入一項韓國的Ⅲ期臨床研究[19]表明：與第1周期化療時加入胸部放療比較，第3周期化療時加入胸部放療在完全緩解率、總生存期(overall survival,OS)及無進展生存期(progression free survival,PFS)上均無明顯差異。如果病灶巨大，放射治療導致肺損傷的風險過高，也可以考慮先采用2～3周期的化療，然后盡快開始放療。劉維帥等[20]對誘導化療后行放療的148例LD-SCLC患者進行分析，根據2～3周期誘導化療后是否直接行放療將患者分為早放療組和晚放療組，結果顯示：化療有效患者，早放療組和晚放療組的OS分別為36.9個月和22.8個月(P=0.043)，PFS分別為19.4個月和11.7個月(P=0.011)；誘導化療后無效的患者，早放療和晚放療的中位OS分別為18.0個月和9.5個月(P=0.015)，中位PFS分別為12.4個月和10.3個月(P=0.566)；表明對于LD-SCLC患者，2～3周期誘導化療后無論是否有效，都應盡快行胸部放療。

2 放療靶區的范圍

2.1 累及野照射傳統觀念認為：因SCLC易轉移到縱隔淋巴結，應根據情況給予預防野照射。關于累及野照射，De Ruysscher等[21]在2006年開展了一項Ⅱ期臨床研究，27例LD-SCLC 患者參照治療前CT采用累及野照射同步化療，治療后患者中位OS為 21個月，中位PFS 為16個月，但同側淋巴結失敗率達到11%，表明累及野照射只能應用于臨床研究。另一項荷蘭的多中心研究Ⅱ期臨床研究[22]入組了37例LD-SCLC患者，根據1療程化療后陽性淋巴結(短徑≥1 cm 的淋巴結)采用累及野照射45 Gy/25 f，治療后中位OS為 19個月，5年生存率為27%，結果表明：累及野照射同步化療是LD-SCLC有效的治療模式。隨后的2項研究[23-24]顯示：CT指導下累及野照射后單純淋巴結轉移率僅為2.4%～4.6%，且均為同側鎖骨上淋巴結轉移。最近公布的CONVERT[25]Ⅲ期臨床試驗中，547例患者均接受累及野照射治療，其中274例45 Gy/30 f，3周方案放療組2年生存率達到56%，高于INT0096中超分割組(預防野)，進一步提示累及野照射有效。

治療相關的不良反應是患者難以堅持治療的原因之一，縮小受照野面積，有助于減少周圍危及器官的受照劑量，同時也可以通過累及野照射提高腫瘤區劑量，提高局控率。近年來的一些臨床研究[23-25]表明：淋巴結區累及野照射是可取的。然而，是否可以進一步縮小靶區勾畫范圍[如臨床靶區(CTV)]，尚無高級別證據支持。

2.2 PET-CT指導放療靶區勾畫PET-CT對腫瘤敏感度和特異性高，因此更容易發現腫瘤原發灶和轉移淋巴結，可以精確地勾畫放療靶區[26]。Cai等[27]在PET-CT指導下進一步縮小了靶區范圍，將有CTV組和無CTV組患者的療效進行比較，結果顯示：與有CTV組比較，無CTV組患者3～4級放射性肺炎和放射性食管炎的發生率明顯降低(P<0.05)，2組患者生存期比較差異無統計學意義(P=0.517)。

3 常規分割高劑量放療

INT 0096試驗[11]已證明：采用45 Gy/30 f、每天2次、3周方案超分割放療的療效優于45 Gy/25 f、每天1次、5周方案放療，其局控率和5年生存率分別提高16%和10%，這也是目前主要推薦的方案；但由于超分割放療執行較復雜，存在嚴重不良反應(3級食管炎發生率27%)，大部分患者更傾向于選擇每天1次的放療方案。Zhu等[28]認為：生物有效劑量(BED)與患者生存期及局控率密切相關，BED每提高10 Gy，患者的1、3和5年生存率會分別提高6.3%、5.1%和3.7%，且局部復發率會降低5.5%；而Xia等[29]認為：接受BED>57 Gy的胸部放療，其生存期及局控率要好于BED<57 Gy的患者。

Zabra等[30]研究顯示：82%的患者(入組42例)接受了61.2 Gy/34 f常規分割放療聯合EP或EC方案化療，完成治療后，患者的2年和5年生存率分別為47%和21%，而3級以上食管毒性為13.1%，未發生3級以上肺炎。Samala等[31]對200例EC方案化療同步70 Gy常規分割胸部放療LD-SCLC的患者進行了回顧性分析，同步放化療前患者均接受2個療程紫杉醇和拓撲替康，口服依托泊苷和伊立替康聯合順鉑等不同方案誘導化療，其5年生存率和食管炎發生率分別為21%和23%。上述2項試驗表明：常規分割高劑量放療較超分割放療放射性食管炎的發生率低且生存期尚可。Faivre-Finn等[25]公布了547例LD-SCLC的研究結果：66 Gy/33 f組和45 Gy/30 f(2次·d-1)組患者2年生存率分別為51%和56%，組間比較差異無統計學意義，進一步表明常規分割高劑量放療與超分割放療療效相當。

4 低分割放療

4.1低分割放療療效Lee等[32]在研究中發現：SER小于60 d的患者其生存期長于SER>60 d的患者。Sas Korczynska等[33]認為：SER每延長1 d，生存率會降低0.28%，無病生存率降低0.31%。上述研究表明：縮短放療時間對LD-SCLC患者至關重要，低分割放療是LD-SCLC放療的一種模式，不僅可以迅速消除對化療藥物耐藥的SCLC亞群，而且可以縮短治療時間，最大程度地減少腫瘤細胞再增殖[34]。對于具有快速增殖特點的SCLC，低分割放療更具有意義[35]。在給予40 Gy/15 f的試驗中，LD-SCLC患者中位OS達到21.2 ～ 22.0個月，5年生存率達到20%～25%[36-37]。2項試驗共128例患者接受55 Gy/22 f放療，治療后1和2年無進展生存率分別為64.8%～65.7%和32.4%～49.0%，1和2年生存率分別達到81.1% ～ 87.0%和58.2%～62.2%，且治療毒性可接受[34,38]，療效不亞于常規分割高劑量放療或超分割放療。

4.2 立體定向放療(SBRT)療效SBRT是治療肺癌的新型技術，由于可以對腫瘤區進行高劑量照射以及對周圍正常組織進行低劑量照射，使得SBRT可以在未引起嚴重并發癥的情況下，獲得理想的局控率和生存期[39]。在一項小樣本報道中，8例SCLC(cT1-T2N0M0)患者接受48 Gy/4 f的SBRT，其中6例接受化療，所有患者未接受腦預防放療，治療后局控率為100%，3年生存率為72%，未出現遠處轉移，治療過程中未出現2級以上毒性[40]。Videtic等[41]報道：6例Ⅰ期SCLC患者接受SBRT聯合或不聯合化療(3例接受4療程化療，1例接受3療程化療，2例未接受化療)，SBRT放療劑量分別為60 Gy/3 f(3例)、50 Gy/5 f(2例)和30 Gy/1 f(1例)，治療后1年局控率和生存率分別為100%和75%，3例死于非腫瘤因素，其中1例死亡時出現遠處轉移。一項入組29例LD-SCLC患者的Ⅱ期臨床試驗[42]中，患者接受EP方案化療(4～6個療程)同步SBRT胸部放療，計劃靶區(PTV)劑量為4 000～4 500 cGy，腫瘤靶區(GTV)劑量為5 600～6 300 cGy，分10次放療；其中4例、8例和17例患者分別診斷為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期，1和2年生存率為79.3%和47.7%，中位PFS為12個月；20.7%的患者單純局部復發，27.6%的患者出現單純遠處轉移，24.1%的患者同時出現遠處轉移和局部復發。治療過程中未出現4級以上毒性反應，4例出現3級食管炎，1例出現3級中性粒細胞減少癥。

雖然SBRT在早期非小細胞肺癌(NSCLC)中應用廣泛，但在SCLC中的應用較為局限。少數試驗[39-43]表明：SBRT在早期LD-SCLC中的療效理想，可能成為治療早期LD-SCLC的重要手段。

綜上所述，放化療是LD-SCLC的主要治療方法，放療介入時機、靶區勾畫、放療劑量和分割方式是其主要熱點問題。對于介入的時機，建議早放療，如病灶巨大，放射治療導致肺損傷的風險過高，也可以考慮先采用2～3周期的化療，然后盡快開始放療。2～3周期誘導化療后無論是否有效，都應盡快行胸部放療。累及野照射安全有效，高劑量常規分割放療與超分割放療療效相當，隨著累及野照射概念的普及可以嘗試更高劑量的超分割放療。低分割放療也是LD-SCLC患者治療方法之一，但其具體劑量及與化療聯合的方式等需要進一步探索。

[1] Govindan R,Page N,Morgensztern D,et al. Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 30 years:analysis of the surveillance,epidemiologic,and end results database [J]. J Clin Oncol,2006,24(28):4539-4544.

[2] Byers LA,Rudin CM.Small cell lung cancer:where do we go from here[J].Cancer,2015,121(5):664-672.

[3] Micke P,Faldum A,Metz T,et al.Staging small cell lung cancer:Veterans Administration Lung Study Group versus International Association for the Study of Lung Cancer-what limits limited disease [J].Lung Cancer,2002,37(3):271-276.

[4] Shepherd FA,Crowley J,Van Houtte P,et al.The International Association for the Study of Lung Cancer lung cancer staging project:proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the tumor,node,metastasis classification for lung cancer [J].J Thorac Oncol,2007,2(12):1067-1077.

[5] Ignatius Ou SH,Zell JA.The applicability of the proposed IASLC staging revisions to small cell lung cancer (SCLC) with comparison to the current UICC 6th TNM Edition [J].J Thorac Oncol,2009,4(3):300-310.

[6] Vallières E,Shepherd FA,Crowley J,et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project:proposals regarding the relevance of TNM in the pathologic staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer [J].J Thorac Oncol,2009,4(9):1049-1059.

[7] Goldstraw P,Crowley J,Chansky K,et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project:proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours[J].J Thorac Oncol,2007,2(8):706-714.

[8] Almquist D,Mosalpuria K,Ganti AK,et al.Multimodality therapy for limited-stage small-cell lung cancer[J].J Oncol Pract,2016,12(2):111-117.

[9] Verma V,Simone CB,Zhen W.Stereotactic radiotherapy for stage Ⅰ small cell lung cancer [J].Oncologist,2016,21(2):131-133.

[10]Alvarado-Luna G,Morales-Espinosa D.Treatment for small cell lung cancer,where are we now?-a review [J].Transl Lung Cancer Res,2016,5(1):26-38.

[11]Turrisi AT,Kim K,Blum R,et al.Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide [J].N Engl J Med,1999,340(4):265-271.

[12]El Sharouni SY,Kal HB,Barten-Van Rijbroek A,et al.Concurrent versus sequential chemotherapy and radiotherapy in limited disease small cell lung cancer:a retrospective comparative study [J].Anticancer Res,2009,29(12):5219-5224.

[13]Pignon JP,Arriagada R,Ihde DC,et al.A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer [J].N Engl J Med,1992,327(23):1618-1624.

[14]Warde P,Payne D.Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis [J].J Clin Oncol,1992,10(6):890-895.

[15]Pijls-Johannesma M,De Ruysscher D,Vansteenkiste J,et al.Timing of chest radiotherapy in patients with limited stage small cell lung cancer:a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials [J].Cancer Treat Rev,2007,33(5):461-473.

[16]De Ruysscher D,Pijls-Johannesma M,Bentzen SM,et al.Time between the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung cancer [J].J Clin Oncol,2006,24(7):1057-1063.

[17]Murray N,Coy P,Pater JL,et al.Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited-stage small-cell lung cancer.The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group [J].J Clin Oncol,1993,11(2):336-344.

[18]De Ruysscher D,Lueza B,Le Péchoux C,et al.Impact of thoracic radiotherapy timing in limited-stage small-cell lung cancer:usefulness of the individual patient data meta-analysis [J].Ann Oncol,2016,27(10):1818-1828.

[19]Lueza B,LePéchoux C,Pignon JP,et al.Phase Ⅲ trial of concurrent thoracic radiotherapy with either first- or third-cycle chemotherapy for limited-disease small-cell lung cancer [J].Ann Oncol,2014,25(9):1865-1866.

[20]劉維帥，趙路軍，關 勇,等.局限期小細胞肺癌誘導化療療效與放療時機的關系探討[J].中國腫瘤臨床，2014,41(1):73-77.

[21]De Ruysscher D,Bremer RH,Koppe F,et al.Omission of elective node irradiation on basis of CT-scans in patients with limited disease small cell lung cancer:a phase Ⅱ trial [J].Radiother Oncol,2006,80(3):307-312.

[22]Baas P,Belderbos JS,Senan S,et al.Concurrent chemotherapy (carboplatin,paclitaxel,etoposide) and involved-field radiotherapy in limited stage small cell lung cancer:a Dutch multicenter phase Ⅱ study [J].Br J Cancer,2006,94(5):625-630.

[23]Hu X,Bao Y,Zhang L,et al.Omitting elective nodal irradiation and irradiating postinduction versus preinduction chemotherapy tumor extent for limited-stage small cell lung cancer:interim analysis of a prospective randomized noninferiority trial [J].Cancer,2012,118(1):278-287.

[24]Xia B,Chen GY,Cai XW,et al.Is involved-field radiotherapy based on CT safe for patients with limited-stage small-cell lung cancer [J]. Radiother Oncol,2012,102(2):258-262.

[25]Faivre-Finn C,Snee M,Ashcroft L,et al.Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer (CONVERT):an open-label,phase 3,randomised,superiority trial [J].Lancet Oncol,2017,18(8):1116-1125.

[26]Ulger S,Demirci NY,Aydinkarahaliloglu E,et al.PET-CT guided curative conformal radiation therapy in limited stage small cell lung cancer [J].J Thorac Dis,2015,7(3):295-302.

[27]Cai S,Shi A,Yu R,et al.Feasibility of omitting clinical target volume for limited-disease small cell lung cancer treated with chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy [J].Radiat Oncol,2014,9:17.

[28]Zhu L,Zhang S,Xu X,et al.Increased biological effective dose of radiation correlates with prolonged survival of patients with limited-stage small cell lung cancer:A systematic review [J].PLoS One,2016,11(5):e0156494.

[29]Xia B,Chen GY,Cai XW,et al.The effect of bioequivalent radiation dose on survival of patients with limited-stage small-cell lung cancer [J].Radiat Oncol,2011,6:50.

[30]Zahra A,Chang T,Hejleh TA,et al.Once daily high-dose radiation (≥60 Gy) treatment in limited stage small cell lung cancer [J].J Oncol Transl Res,2016,2(1).pii:108.

[31]Salama JK,Hodgson L,Pang H,et al.A pooled analysis of limited-stage small-cell lung cancer patients treated with induction chemotherapy followed by concurrent platinum-based chemotherapy and 70 Gy daily radiotherapy:CALGB 30904 [J].J Thorac Oncol,2013,8(8):1043-1049.

[32]Lee KJ,Lee EJ,Hur GY,et al.The start of chemotherapy until the end of radiotherapy in patients with limited-stage small cell lung cancer [J].Korean J Intern Med,2013,28(4):449-455.

[33]Sas-Korczynska B,Sokolowski A,Korzeniowski S.The influence of time of radio-chemotherapy and other therapeutic factors on treatment results in patients with limited disease small cell lung cancer [J].Lung Cancer,2013,79(1):14-19.

[34]Xia B,Hong LZ,Cai XW,et al.Phase 2 study of accelerated hypofractionated thoracic radiation therapy and concurrent chemotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer [J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2015,91(3):517-523.

[35]Yee D,Hanson J,Butts C,et al.Phase Ⅰ dose escalation trial of hypofractionated limited-field external beam thoracic radiotherapy for limited-stage small cell carcinoma of the lung [J].Radiother Oncol,2010,96(1):78-83.

[36]Murray N,Coy P,Pater JL,et al.Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited-stage small-cell lung cancer.The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group [J].J Clin Oncol,1993,11(2):336-344.

[37]Giuliani ME,Lindsay PE,Sun A,et al.Locoregional failures following thoracic irradiation in patients with limited-stage small cell lung carcinoma [J].Radiother Oncol,2012,102(2):263-267.

[38]Zhang J,Fan M,Liu D,et al.Hypo- or conventionally fractionated radiotherapy combined with chemotherapy in patients with limited stage small cell lung cancer [J].Radiat Oncol,2017,12(1):51.

[39]Videtic GM,Stephans KL.The role of stereotactic body radiotherapy in the management of non-small cell lung cancer:an emerging standard for the medically inoperable patient [J]. Curr Oncol Rep,2010,12(4):235-241.

[40]Shioyama Y,Nakamura K,Sasaki T,et al.Clinical results of stereotactic body radiotherapy for Stage Ⅰ small-cell lung cancer:a single institutional experience [J].J Radiat Res,2013,54(1):108-112.

[41]Videtic GM,Stephans KL,Woody NM,et al.Stereotactic body radiation therapy-based treatment model for stage Ⅰ medically inoperable small cell lung cancer [J].Pract Radiat Oncol,2013,3(4):301-306.

[42]Li C,Xiong Y,Zhou Z,et al.Stereotactic body radiotherapy with concurrent chemotherapy extends survival of patients with limited stage small cell lung cancer:a single-center prospective phase Ⅱ study [J].Med Oncol,2014,31(12):369.

[43]丁新民，馮華松，伏婷婷，等.紫杉醇順鉑方案聯合同步放療治療順鉑依托泊苷化療不敏感局限期小細胞肺癌的臨床療效[J].中國老年學雜志，2016,36(1):344-346.