IgA腎病與巨噬細胞移動抑制因子

IgA腎病又稱Berger病,腎小球系膜增生、系膜區IgA顆粒樣沉積是其主要的病理特征,血尿、蛋白尿是其主要的臨床表現。該病是全球最常見的原發性腎小球疾病,無論對個人還是社會均造成了極大的負擔,故引起了全球腎臟病醫生的廣泛關注。IgA腎病發病男女比例為2∶1。全球發病率存在明顯差異,非洲人發病率較低,與亞洲人群的高發病率形成鮮明對比。歐洲統計學數據表明，IgA腎病的發病數約占原發性腎小球腎炎的1/5～1/3,在中國和太平洋周邊地區IgA腎病的發病率約占原發性腎小球腎炎的50%[1-5],造成這種明顯的差別的原因較多,其中遺傳、環境因素可能與之密切相關[6]。IgA腎病起病形式多樣,單純性鏡下血尿是最為常見的臨床表現,而呼吸道感染后出現的肉眼血尿,腎功能衰竭,以及以大量蛋白尿低蛋白血癥為主要表現的腎病綜合征及腎小球腎炎等也是其重要的臨床表現形式。IgA腎病臨床表現形式多樣,可表現為單純血尿,也可表現為腎功能不全,而且體征不具有特異性。目前我國IgA腎病多采用解放軍腎臟病研究所提出的臨床分型[7]。

1 IgA腎病臨床表現和病理類型

近年的研究結果顯示,IgA腎病的病理類型表現形式多樣,其中彌漫性系膜增生型最為常見,近60%,其次為局灶節段增生型和腎小球輕微病變,局灶性節段型腎小球硬化 (FSGS)最為少見[8-9]。IgA病人臨床表現與病理學類型存在相關性,病理表現為系膜增生的IgA腎病病人臨床上主要表現為肉眼血尿和(或)單純尿檢異常;病理表現為系膜增生和FSGS的IgA腎病病人臨床上主要表現為大量蛋白尿,也可能臨床表現輕微[9];病理表現為FSGS和系膜增生性腎小球腎炎伴FSGS以高血壓為主要的臨床表現;出現慢性腎功能衰竭的IgA腎病病人FSGS是最為常見的病理類型[9-10]。此外,Haas病理分級以Ⅱ、Ⅲ級為主,而其他分級占比較少,可能與腎活檢的時機或腎臟萎縮等其他因素相關[9,11]。

IgA腎病病人臨床和病理表現的嚴重程度并不能完全符合。Lai等[12]提出“早期IgA腎病”的概念,其定義為臨床上無高血壓表現,尿蛋白較少,且無腎功能損害,腎臟病變輕微,該類病人預后較好。研究發現,1/3的IgA腎病病人臨床表現為隱匿性腎小球腎炎,其中超過1/3的病人腎臟損傷偏重(HaasⅡ～Ⅳ級),而1/4～1/3的病人伴有不同程度的腎小球硬化或腎間質纖維化,提示臨床表現輕微的IgA腎病病人病理損傷可能較重。此外,該研究發現蛋白尿(包含≤1 g/24 h)與IgA腎病病變的嚴重程度顯著相關。與單純性蛋白尿的病人相比,伴有蛋白尿病人的病理顯示腎臟損傷較重 (HaasⅡ級以上)的風險是增加的,并且腎臟病理損傷的風險與尿蛋白呈正相關[13]。

臨床表現有高尿酸血癥、持續性蛋白尿(尤其是尿蛋白>1 g/24 h)、高血壓、腎功能損害者,病理表現為腎小球硬化、間質纖維化、大量新月體形成是影響IgA腎病的獨立危險因素[14-15]。原發性IgA腎病的發病病因和發病機制均不明確,病理的改變復雜,其臨床表現形式多樣,而且表現程度不一,臨床和病理表現的嚴重程度有時并不相符,臨床上鏡下血尿可能是該病發病多年僅有的臨床表現,也可診斷該病后迅速進展為終末期腎病(ESRD)。目前作為有創性檢查的腎穿刺活檢術對判斷該病的進展有重要意義,但病人依從性差。因此,尋找能夠反映腎臟病理損害和腎臟預后的無創性生物標志物,以評估病人病情、指導治療具有重要的臨床意義。

2 巨噬細胞移動抑制因子(MIF)

2.1 MIF的結構、來源及生物學作用 垂體、單核巨噬細胞和激活后的T淋巴細胞等細胞是MIF的產生來源,MIF是多功能性蛋白分子,存在多種生物學活性,且該活性與細胞因子、神經內分泌激素乃至和酶等具有相似性。MIF的分泌和激素存在相似性,下丘腦-垂體對其有控制作用,此外糖皮質激素對它的合成及分泌有調節作用[16]。人與鼠的MIF在分子結構、特性上有90%的同源性。MIF的蛋白質結構具有高度保守的特點,其相對分子質量為12.5 kD,由115個氨基酸殘基組成。α和β鏈組成的MIF蛋白質是三聚體結構,寡聚體是其常見的活性表現形式。MIF發揮生理作用的細胞主要是巨噬細胞,通過抑制該細胞的游走和移動,使巨噬細胞聚集于炎癥存在的部位,刺激細胞因子的分泌[如白介素(IL)-1、IL-2、IL-6、IL-8,腫瘤壞死因子α(TNF-α)及干擾素γ(IFN-γ)等],一氧化氮(NO)的釋放,環氧化酶2(COX-2)的誘導,通過間接途徑增強了巨噬細胞的生理作用,從而廣泛參與細胞體內免疫應答及免疫調節反應。

MIF是一種獨特的蛋白質,它參與炎癥反應、免疫反應、細胞生長以及血管生成。MIF與多種疾病的發病相關,動脈粥樣硬化、腎小球腎炎、IgA腎病、Crohn病、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)、潰瘍性結腸炎、腫瘤、遲發型超敏反應、移植排斥反應及創傷愈合等很多疾病均與其相關[17-18]。

2.2 MIF與腎臟疾病的關系

2.2.1 MIF和巨噬細胞:大量的研究證明,單核巨噬細胞參與了腎臟疾病的進展。巨噬細胞在腎小球腎炎中發揮了非常重要的作用。在腎臟組織內浸潤的巨噬細胞參與了各種新月體的形成;腎小球和腎間質內巨噬細胞的浸潤與腎功能的損害和腎組織的損傷是緊密相關的[19]。MIF通過對巨噬細胞在炎癥部位的趨化、移動的抑制以及通過促進TNF-α、IL-1的分泌,導致腎臟損傷的發生,而與此同時,活化的巨噬細胞也可分泌MIF,加重腎臟的炎癥程度,導致惡性循環。

2.2.2 MIF與各種腎臟疾病:MIF在腎疾病的進展中起到了重要的作用。在腎臟病的基礎研究方面,Sasaki等[20]發現其轉基因小鼠的足細胞增強表達的MIF可以損傷自身的足細胞,從而使腎小球硬化加速,并最終導致小鼠尿毒癥的發生。與此同時,MIF也可促進腎小球系膜硬化,其作用機制與其刺激轉基因小鼠足細胞產生的IL-1,TNF-α相關。IgA腎病病人腎組織內MIF表達上調的機制尚不清楚。Leung等[21]發現,多聚IgA在體外可增強腎小球系膜細胞的MIF和TNF-α的表達。MIF與TNF互相導致對方產生的增加,應用中和抗體阻斷TNF-α表達可減少MIF分泌。MIF促進巨噬細胞在腎臟局部的趨化,進一步分泌TNF-α、IL-1等細胞因子,導致腎臟的損傷。而通過阻斷MIF與其他細胞因子相互影響的任何環節,都可能導致腎臟疾病發展的減緩。

在腎臟病的臨床研究方面,孔耀中等[22]研究發現,人類原發性腎小球腎炎的腎組織中MIF的表達與正常腎臟組織相比,是顯著升高的；約3/5～3/4的腎小球細胞及約半數的腎小管上皮細胞表達的MIF水平明顯升高；約3/4的巨噬細胞表達MIF,而且MIF的水平產生于新月體形成的部位和腎小管-腎間質病變的部位,表明MIF與腎臟的損傷是緊密相關的。

陳偉英等[23]研究發現,狼瘡性腎炎病人腎臟MIF的表達及尿MIF濃度明顯升高,Ⅲ、Ⅳ型狼瘡性腎炎尿MIF濃度與腎組織MIF的水平、狼瘡腎活動指數、腎小管損害呈正相關。Matsumoto等[24]發研究發現,IgA 腎病病人出現的腎損害呈活動性時,尿MIF表達與對照組相比增加,該類病人尿MIF水平與尿蛋白、腎小球的新月體形成、增生均具有明顯的相關性。而Brown等[25]發現尿MIF濃度對腎移植病人的急性排斥反應的發生具有重要的判斷價值。因此在臨床上,作為非侵入性指標的尿MIF對腎小球疾病尤其是新月體性腎小球腎炎具有重要的意義。

Honda等[26]研究發現，IgA腎病和狼瘡性腎炎等腎小球疾病的病人中血清MIF水平明顯高于正常對照組,雖然其血清濃度在腎小球疾病之間差異無統計學意義,但其與肌酐清除率(Ccr)的相關性具有統計學意義。但國外Brown等[27]研究發現,血MIF在包括狼瘡性腎炎等腎臟疾病中和正常對照組的差異無統計學意義。陳偉英等[23]與Honda的試驗結果相同,但異于Brown的研究結果,可能的原因是后兩者入選的狼瘡性腎炎病人存在該病的全身性的活動性病變。Taniguchi等[28]研究發現,在IgA腎病病人的腎小管上皮細胞中MIF的表達增強,MIF在腎組織的表達與腎臟的損害嚴重性呈正相關。

研究發現抗MIF抗體有對腎臟有保護作用。Leung等[29]在IgA腎病的研究中發現,通過抗體對MIF的抑制可以減緩腎臟的損傷。鄒敏書等[30]以抗Thy-1腎小球腎炎(ATG)大鼠為研究對象,MIF對轉化生長因子β1(TGF-β1)的生成具有促進作用,通過阻斷MIF可以減少TGF-β1的生成,進一步導致后者在腎臟的表達減少,最終減輕試驗大鼠的腎臟損傷。Foote等[31]研究發現,通過注射抗MIF抗體可減輕腎臟組織內巨噬細胞的浸潤,減輕腎臟病理損傷,血Cr、BUN水平的下降,說明MIF在免疫相關的腎臟疾病的發生發展中發揮了極其重要的作用。

IgA腎病時MIF高表達,而且MIF與IgA腎病的臨床和病理是密切相關的,由此我們可以推測MIF可能成為IgA腎病診斷和預后的重要的標志。因為MIF在IgA腎病的發病過程中起非常重要的作用,所以阻斷MIF的表達可能對IgA腎病起到重要的治療作用。目前IgA腎病的治療方法相對較少且部分治療效果較差,多個國家醫學研究人員在應用抗MIF抗體及MIF互變異構酶活性小分子量抑制物治療IgA腎病時,均取得了良好的效果[32-33]。阻斷IgA病人體內MIF的作用可能會減輕IgA病人腎臟的病變程度,可能是治療IgA腎病的新的研究方向。這對進一步有效治療IgA具有重要的理論與現實意義。

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