去甲斑蝥素對食管癌患者放化療效果的影響

吳炎卿，李長江

食管癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，屬于高度侵襲性腫瘤，在癌癥相關病死率中占第6位[1]。食管癌患者常采用放療加化療的治療方式，雖然放、化療同時聯合應用抗腫瘤輔助藥效果已得到認可，并在腫瘤治療中具有獨特優勢。但是單純放、化療毒副作用很強，常常給患者帶來各種不適癥狀，影響生活質量，預后較差[2]。本研究通過觀察去甲斑蝥素輔助治療放化療的食管癌患者臨床療效及不良反應，旨在為臨床研究提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2015-05至2017-02我院腫瘤科收治的食管癌患者68例。入選標準：(1)臨床病理確診為食管癌；預計生存期>3個月；(2)血常規、肝腎功能均正常；(3)Karnofsk評分≥60分；(4)無明確放化療禁忌證。排除標準：(1)合并其他腫瘤或已發生轉移者；(2)既往接受過放化療者；(3)患有精神疾病無法完成治療者；(4)合并嚴重惡液質者及重要器官功能障礙者。本研究通過本院倫理委員會同意，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 分組 采用隨機數字表法將68例患者分為對照組和觀察組，每組34例。其中對照組男15例，女19例，平均年齡55.6歲；觀察組男16例，女18例，平均年齡57.3歲。兩組患者在性別分布，平均年齡等方面差異無統計學意義，具有可比性。

1.3 方法 對照組采用同步放、化療，放療采用瓦里安直線加速器6 MV高能X線外照射，調強放療，按常規分割劑量照射，2.0 Gy/次，PGTV吸收總劑量達到60～66 Gy。放療同時進行化療，采用PF化療方案，第1～5天氟尿嘧啶500 mg/m2；甲酰四氫葉酸鈣200 mg/m2；第1～3天DDP 20 mg/m2；靜脈滴注。每3周重復，共2個周期，放療后2周給予鞏固化療。觀察組在和對照組采取相同的放、化療基礎上，聯合口服去甲斑蝥素片(國藥控股星鯊制藥有限公司，國藥準字H35021299)，3片/次，每日2次，1個月為一個療程，共服用2～3個療程。

1.4 評價指標

1.4.1 臨床療效評價 按WHO實體瘤近期療效標準，(1)完全緩解(CR)：腫瘤完全消失；(2)部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑及其最大垂直直徑的乘積縮小>50%，并無新病灶出現；(3)疾病穩定(NC)：腫瘤兩徑乘積縮小及增大均≤25%，無新病灶出現；(4)疾病進展(PD)：腫瘤兩徑乘積增大均>25%，或出現新病灶。

總有效率(%)=完全緩解率(%)+部分緩解率(%)。兩組病例治療3個月后統計近期療效。

1.4.2 不良反應評價 比較兩組患者治療期間和治療后出現的不良反應情況，不良反應按WHO抗癌藥物急性與亞急性分級，分為0～Ⅳ級。

1.4.3 放射性食管炎發生率 參照RTOG/EORTC評分標準[3]，急性放射反應可分為Ⅰ～Ⅳ級：Ⅰ級，吞咽輕度疼痛，普通止痛藥可緩解；Ⅱ級，吞咽中度疼痛，麻醉類止痛藥可緩解；Ⅲ級，嚴重吞咽疼痛且伴有脫水及體重下降>15%，需靜脈補液和鼻飼管；Ⅳ級，完全不能吞咽，出現放射性潰瘍、穿孔或瘺管。

1.5 統計學處理 采用 SPSS16.0統計軟件進行數據分析，均數和率比較分別采用t檢驗和χ2檢驗，計數資料以百分比表示，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效比較 經過治療后，觀察組總有效率為85.29%，與對照組(總有效率為73.53%)相比明顯增高，差異具有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組食管癌患者臨床療效比較 (n;%)

注：與對照組比較，①P<0.05

2.2 不良反應比較 經治療后，兩組患者出現的不良反應均有骨髓抑制、消化系統反應和肝腎功能損傷，主要是Ⅰ-Ⅱ級不良反應，與對照組相比，觀察組的患者在白細胞減少、粒細胞減少和惡心嘔吐方面的不良反應率明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組食管癌患者藥物不良反應比較 (n;%)

注：與對照組比較，①P<0.05

2.3 放射性食管炎比較 兩組患者經治療后，觀察組患者放射性食管炎總發生率(47.06%)明顯低于對照組(79.41%)，差異具有統計學意義(P<0.05)；其中觀察組Ⅰ-Ⅳ級四個級別放射性食管炎發生率分別與對照組相比降低，但差異無統計學意義(表3)。

表3 兩組食管癌患者放射性食管炎比較 (n;%)

注：與對照組比較，①P<0.05

3 討 論

食管癌是發生于食管上皮組織的惡性腫瘤，其發病率占所有惡性腫瘤的2%。我國是食管癌高發的國家之一。多數患者在診治時就已屬中晚期，錯失進行手術的最佳時機。放、化療是治療癌癥的常規手段，在食管癌的治療上也有一定的進步，但是單純的放、化療難以達到根治的效果，且常會引起放射性食管炎、胃腸道癥狀甚至出現骨髓抑制等不良反應[4-6]。特別是老年以及免疫功能低下的患者耐受劑量低，常因出現毒性反應無法耐受而終止治療。因此，在放、化療的同時，聯合應用提高免疫力的藥物非常必要，既可減輕放化療導致的毒副作用，又可增強抗腫瘤效果。

據《本經》記載，斑蝥性味辛、寒，有大毒，具有攻毒蝕瘡、逐瘀散結的功效。民間很早就用斑蝥蟲來治療腫瘤，但因其有強烈的泌尿系統刺激而屬劇毒藥。斑蝥素即是斑蝥的天然提取物，化學成分為半萜烯毒素。去甲斑蝥素是由去掉第2、3位甲基的斑蝥素制成的衍生物，毒性作用明顯降低，而藥理活性并未減少[7，8]，可選擇性地抑制多種腫瘤生長，并誘導其凋亡。大量的體內外實驗及臨床應用證實，去甲斑蝥素對常見腫瘤，如肝癌、胃癌、肺癌、骨髓瘤、膽管癌等均具有較強的抑制作用[9-12]。去甲斑蝥素在體外對白血病細胞K562生長的影響中，誘導其凋亡及G0/G1期阻滯是其抑制該細胞生長的主要作用機制[11]。去甲斑蝥素還能夠提高機體免疫力，在非小細胞肺癌 3LL 細胞模型小鼠體內實驗中，去甲斑蝥素可通過增加荷瘤小鼠白細胞總數、上調TNF-α和 IFN-γ水平、調節免疫器官生長，以及促進T、B淋巴細胞增殖來增強小鼠的免疫功能[13]。

本研究結果顯示，觀察組放化療治療中輔助使用去甲斑蝥素片，治療總有效率高達85.29%，與采用放化療的對照組(總有效率73.53%)比較，有效率明顯升高，差異具有統計學意義。說明輔助使用去甲斑蝥素片對提高有臨床療效有一定的作用。兩組患者治療后，均有出現骨髓抑制、胃腸道反應和肝腎功能損傷方面的不良反應，但觀察組患者在白細胞減少、粒細胞減少和惡心嘔吐方面的發生率明顯減少，與對照組相比，差異具有統計學意義。觀察組放射性食管炎發生率為47.06%，明顯低于對照組(發生率為79.41%)，說明輔助使用去甲斑蝥素片能不同程度地減少放化療后不良反應及放射性食管炎的發生。

綜上所述，本研究結果發現，去甲斑蝥素片聯合放化療治療食管癌較單純應用放化療臨床效果明顯提高。并可改善放療引起的急性放射性食管炎，減輕骨髓抑制和胃腸道反應，增強了患者對放化療的耐受性，從而提高生活質量。下一步，本研究將擴大樣本，增加相關地觀察指標，進行更深入地研究。

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