急性腦卒中患者側支循環評估方法及其應用

尚凱，李躍華

大型多中心臨床試驗表明，對于腦血管閉塞所導致的急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者，采用血管內治療方案(主要包括動脈內溶栓及取栓等)可明顯提高血管再通率，改善患者神經功能缺損癥狀[1-3]。隨著技術的進步，即使最大限度地減少從發病到血運重建的時間并最大化地開通阻塞血管，患者神經癥狀改善的比例并沒有明顯提高。部分研究將預后好的患者與預后差的患者進行比較分析后發現，側支循環是其主導因素。良好的側支循環有助于維持急性缺血性腦卒中患者缺血半暗帶的腦組織活性，并可以一定程度上預測最終梗死體積，限制梗死核心的發展，與血管再通治療后臨床癥狀的改善相關聯[4]。部分側支循環良好但超過治療時間窗的患者接受血管再通治療仍可能使其收益[5]，而側支循環不好的患者本身預后較差，盲目地進行血管再通治療可能會增加其出血性轉化的風險，導致更嚴重的神經損害[6]。Al-Ali等[7]研究認為從遺傳角度來說，大約只有50%的患者傾向于形成足夠的側支循環以獲得良好的臨床轉歸，這個概念稱為50%的障礙。因此在開通阻塞血管之前評估患者的側支循環，可輔助臨床治療方案的選擇，使患者最大程度獲益。

腦側支循環是指主要的供血動脈阻塞后，通過其他途徑為缺血區提供血流的血管網。大腦的側支循環一般分三級，一級側支即Willis環，在急性缺血性腦卒中發生后最先起到代償作用，可溝通左右兩側大腦半球及前后循環的血流，但對于有前交通動脈變異的患者，其一級側支代償能力將被削弱。二級側支循環是指軟腦膜動脈吻合支、眼動脈及頸內、頸外動脈循環之間的其他代償動脈。三級側支循環是新生血管及毛細血管，通常在缺血性腦卒中發生幾天后形成。

本綜述匯總了多種評估側支循環的影像學方法，并對其優缺點進行分析總結，方便臨床選擇合適的評分方法進行側支循環的評估，幫助臨床決策。

1 CT評估大腦側支循環

1.1 CT血管造影

CT血管造影(computed tomography angiography，CTA)掃描速度快、操作簡便無創，價格相對便宜，對病變血管顯示清楚，可進行多種后處理，如曲面重建、三維重建及最大密度投影(maximum intensity projection，MIP)等。目前主要有傳統的單相CTA (single-phase CTA)和多相CTA (multiphase CTA)。

1.1.1 單相CTA

單相CTA主要通過靜脈注入對比劑，當目標區域的對比劑濃度達到閾值時觸發掃描，通過薄層重建后并進行多種后處理得到CTA圖像。目前常用的評價方法有Tan評分。以CTA的MIP圖像為基礎用Tan評分[8]進行側支循環評價簡單易行，并與數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)具有中等的一致性(κ=0.5009，95%置信區間為0.0804～0.3431，P=0.4100)，但是單相CTA對側支循環的顯示受掃描時間點影響較大。過早觸發CTA掃描圖像采集可能會減少血管的顯示、低估側支循環；延遲觸發CTA的掃描則可能高估側支循環，因為健側大腦半球正常血管中的對比劑排泄而顯示較模糊，對比之下則會高估患側的側支循環[9]。這是單相CTA的缺點，目前有多相CTA可一定程度上解決該問題。

1.1.2 多相CTA

多相CTA可提供3個期相的腦血管影像，不需要復雜的算法和后處理，輻射劑量也相對較低?？蛇\用改良ASPECTS (Alberta Stroke Program Early CT Score)側支循環評分及軟腦側側支評分系統對側支循環進行評分。改良ASPECTS側支循環評分考慮了不同部位側支循環程度的權重。Bijoy等[10]的研究表明在預測患者臨床癥狀改善方面，多相CTA略優于單相CTA及CT灌注(P＜0.02)。但多相CTA評估側支循環也可能有一定誤差。因為血管阻塞部位的鄰近血流緩慢，以及靠近顱骨的側支血管的迂曲等因素可能會延遲對比劑到達軟腦膜側支的時間，而造成對側支循環的錯誤估計。目前對后循環的血流動力學研究較少，多相CTA尚不能用于后循環腦卒中患者的側支循環評估。

1.2 CT灌注

CT灌注可通過對局部腦血流等參數的定量計算間接反映該部位的側支代償情況。CT灌注成像可分為靜態灌注增強和動態灌注增強。動態CT灌注可顯示腦血管中對比劑填充范圍和速度的詳細信息，通過后處理軟件可得到多種參數，主要包括腦血容量(cerebral blood volume，CBV)、腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、達峰時間(time to peak，TTP)和平均通過時間(mean transit time，MTT)。CBV、CBF及TTP和CBF均降低提示梗死核心區；CBF和CBV正常，TTP延長提示缺血半暗帶。較高的相對平均通過時間(relative mean transit time，rMMT)是側支循環開放的有力證據。

4D-CTA是通過全腦灌注掃描，以CT灌注成像數據為基礎，依據時間-密度曲線，融合動、靜脈期時相作最大密度投影得到，可以反映對比劑從動脈到靜脈期的全過程，可通過Tan評分系統和改良的ASITN/SIR側支評分系統等進行評分。4D-CTA較普通單相CTA顯示側支循環更加全面，可反映對比劑在腦血管中的填充速度，與腦梗死面積的相關性更強，和DSA評估的側支循環一致性較好[11-12]。van den Wijngaard等[13]的研究表明，4D-CTA評估的側支循環差的患者腦梗死體積≥70 ml的危險性(risk ratio，1.9；95% CI：1.3～2.9)較單相CTA (risk ratio，1.4；95% CI：0.8～2.5)更顯著。此外，側支血管充盈速度對影像學結果的作用較側支血管的灌注程度弱。因此對于側支循環不良且充盈緩慢的患者來說，進行延遲期的成像意義不大，而側支循環良好但充盈緩慢的患者則需延遲成像，否則易低估側支循環代償情況，因此延遲掃描更為重要。

CT灌注成像還可通過側枝指數(opercular index score，OIS)指標進行側支循環評分。OIS是對CT灌注圖像中動脈內對比劑濃度達到峰值的期相進行多平面重建，得到CTA圖像后進行分析得出的，其具體數值是未受影響側大腦側裂旁三級分支的數量與卒中側半球的比值。OIS≤2定義為側支豐富(fOIS)，OIS＞2定義為側支差(pOIS)。Copelan等[14]的研究表明血管開通成功的患者中fOIS的患者臨床預后優于pOSI的患者(P＜0.01)，并且是影響臨床預后的獨立因素。當CT灌注成像對AIS患者的梗死核心區和缺血半暗帶不能判斷時，OSI可作為補充。

CT灌注已用于急性缺血性腦卒中患者血管內治療的擴窗研究。最新研究包括CRISP試驗、DEFUSE 3試驗、DOWN試驗等[15-17]，表明基于CT灌注的灌注不匹配，對缺血腦組織血流代償情況進行評估，篩選出影像/臨床不匹配、側支循環好、梗死核心小的患者進行取栓治療可延長治療時間窗，使更多的急性腦卒中患者獲益。距最后正常狀態6～16 h的前循環大血管閉塞患者，符合DAWN或DEFUSE-3的其他標準，推薦機械取栓術已寫入美國心臟協會/美國卒中協會發布的《2018急性缺血性卒中患者早期管理指南》[18]。

CT灌注評價側支循環方法多樣，可根據具體情況選擇合適的方法，但輻射劑量較大、掃描時間長，神經癥狀較重的患者可能難以配合。低劑量CT灌注掃描可進行一定改進，在保證圖像質量的基礎上降低輻射量(約40%)[19]。

2 DSA評估側支循環

多血管DSA是判斷大腦側支循環的金標準，時間分辨率及空間分辨率高，但耗時且操作難度大，考慮到治療時間窗有限，多血管DSA并不實用，通常以單血管DSA來代替，可觀察感興趣血管從對比劑注射至靜脈期對比劑完全衰退的全過程。

目前常用的基于DSA評價腦側支循環方法是美國介入和治療神經放射學學會/介入放射學學會側支循環評估系統。多個大型多中心臨床對照研究中證明，該評價系統具有較好的一致性和可靠性。

毛細血管指數(capillary index score，CIS)也可用于側支循環的評價，它首先由博吉斯醫學中心急性缺血性卒中登記中心(Borgess Medical Center-Acute Ischemic Stroke Registry，BMC-AIS)提出，是基于DSA得到的，可作為急性大腦前動脈缺血性腦卒中患者開通血管治療前評估腦灌注情況的潛在代替指標。它是在對比劑注入患側頸總動脈后，通過前后投影的毛細管相位計算出來的。具體方法是將缺血區等分為3個區域，在腦血管造影接近毛細血管期或靜脈期時，分別對每個區域進行側支循環的評分，側支循環正常計1分，沒有側支循環計0分，然后將3個區域的分數相加得到該區域的CIS評分。故CIS共分為4個等級，分別是0～3分。0～1分代表側支循環差(pCIS)，2～3分代表側支循環好(gCIS)。CIS僅用于評價頸內動脈顱內段和大腦中動脈M1段分支的動脈栓塞后側支循環情況。毛細血管循環的存在可以看作殘余活性組織的標志，毛細血管循環的缺失可能代表腦組織的不可逆損傷。IMS Ⅰ和Ⅱ亞組實驗表明術前良好的CIS (fCIS)是臨床癥狀改善的重要預測指標，CIS可作為篩選患者的指標之一。IMS Ⅲ實驗的多參數回歸分析表明，良好的側支循環(fCIS)以及血管再通成功(mTICI 2b，3)才能取得良好的臨床改善[20-22]。雖然CIS的預測效能還需多中心的前瞻性研究進一步驗證，但由于CIS與缺血性腦卒中試驗的臨床結果密切相關，筆者相信CIS是一個很好的預測指標。

3 磁共振成像技術評估側支循環

3.1 不同磁共振序列評估側支循環

液體衰減反轉恢復序列高信號血管征(fluidattenuated inversion recovery hyperintense vessels，FHV)在急性前循環缺血性腦卒中患者中很常見，是指FLAIR (fluid attenuated inversion recovery)序列中病變區附近的大腦半球腦溝或腦裂內的血管顯示高信號。之前的研究認為FHV的出現是由于血管內血流緩慢，血流流空效應消失產生，但實際上其病理生理學改變是多種多樣的。FHVASPECTS評分系統將大腦中動脈供血區分為7部分，先算出出現FHV的區域數量，再用總數7減去后得到FHV-ASPECTS值，可對FHV進行定量計算。Nave等[23]研究證明，在大腦中動脈M1段閉塞的急性缺血性腦卒中患者中，低FHV-ASPECTS評分(FHV-ASPECTS≤2)與良好的側支循環及良好的遠期預后(90 d mRS評分)相關，在未來或許可以指導臨床決策，作為篩選患者的標準。但部分學者對FHV征的評價效能持懷疑態度，其臨床應用價值需要進一步的研究證實。

磁敏感加權成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)是利用不同組織間磁敏感性不同而成像的技術。SWI成像的關鍵在于磁敏感物質，對于血紅蛋白的代謝物、鐵質沉積、小靜脈的顯示十分敏感，且不需要對比劑。急性缺血性腦卒中患者在SWI序列中出現低信號血管征與其氧需求量增加有關。SWI中出現低信號血管征，而擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)中表現為陰性，則稱為SWI-DWI完全不匹配。雖然SWI-DWI完全不匹配出現的概率比較低，但該類患者通常有更好的側支循環及預后，應進行積極的治療[24]。對于單側大腦中動脈閉塞且SWI-DWI不匹配的患者，可用不對稱低信號征(asymmetrical prominent cortical veins，APCVs)評估預后。APCVs是指腦卒中患者在SWI序列上灌注減低區內出現的與健側相比極明顯的低信號，主要由該區域內引流靜脈增多增粗引起。APCVs出現的越少，其大腦中動脈的狹窄程度越小，治療后臨床癥狀的改善可能更好，可在一定程度上反映其側支循環，但仍需要進一步研究[25]。

3.2 磁共振血管成像

動態增強磁共振血管成像(dynamic magnetic resonance angiography，dMRA)是評估急性缺血性腦卒中患者腦血流動力學和側支循環的快速可靠的方法。將ASITN/SIR量表用于dMRA側支循環評估與卒中梗死核心及其低灌注狀態有較好的相關性，說明dMRA可作為側支循環評估的替代指標[26]。且dMRA能夠在90 s內獲得血流動力學信息，獲取的圖像不需要進行復雜的后處理，使用最大密度投影即可進行評估。Jiang等[27]利用dMRA對卒中側和健側大腦半球的軟腦膜凸面側支和大腦側裂旁側支分別進行對比評估，并分為5個等級：1，無側支；2，與健側比較少側支；3，與健側相仿；4，與健側比較多側支；5，側支豐富；發現軟腦膜凸面側支豐富者臨床預后更好，而大腦側裂旁側支狀態與良好的預后無明顯相關性。良好的軟腦膜凸面側支可以保護閉塞動脈供血區的腦血流量，維持缺血半暗帶的灌注并保護遠端腦組織。

3.3 磁共振灌注成像

磁共振灌注成像(MR perfusion，MRP)技術主要分為兩類，一種使用外源性示蹤劑，即對比劑首過磁共振灌注成像法，以動態磁敏感對比增強灌注成像(dynamic susceptibility contrast-enhanced magnetic resonance perfusion，DSC-MRP)最常用。另一種使用內源性示蹤劑，即利用動脈血中的氫質子進行成像。

DSC-MRP通過靜脈注射對比劑(釓劑)后采用梯度回波和回波平面成像技術進行成像。有研究指出，DSC-MRP源數據生成的側支循環圖對側支循環進行評估可靠性較高，與DSA有較好的一致性(K=0.70，P＜0.05)，且與患者的良好臨床預后(90 d改良Rankin評分≤2分)顯著相關(P＜0.001)，無論患者是否已取得早期再灌注。但當DSC-MRP與DSA不匹配時，DSC-MRP評價系統比DSA在一定程度上高估側支循環情況[28]。此外，Lee等[29]創建的由MRP分析出的達峰時間參數Tmax (deconvoluted time to peak)模型對側支循環評估也有較高的準確性，其主要參數是Tmax比例(ProportionTmaxstrata=VolumeTmaxstrata/VolumeTmax≥2s)，用于表示低灌注區域的分布情況。間隔2 s或4 s對Tmax進行分組，當Tmax＞16 s時，各組的Tmax比例在側支循環不良組中較大，差異具有統計學意義，可用于評估側支循環，即達峰時間超過16 s的區域越大，說明其側支循環情況越差。該參數可由普通MRP圖像數據得到，方便應用于臨床實踐。

動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)是一種定量的磁共振成像技術，使用血液作為內源性對比劑來評估腦灌注，可將低灌注區的線樣高信號識別為側支循環(ASL collaterals，ASLcs)進行評估。其優點是掃描時間相對較短(4～6 min)，可以定量計算腦血流量獲得CBF圖譜，反映腦灌注情況，對血腦屏障破壞敏感性低，無電離輻射危害，不需要使用外源性對比劑(可用于賭博劑過敏者及腎功能不全者)。有研究表明，出現ASLcs征象的急性腦卒中患者神經癥狀的改善較沒有出現者明顯[30]。

三維偽連續動脈自旋標記磁共振成像(threedimensional pseudo-continuous arterial spinlabeling，3D pCASL)相對于普通ASL成像提高了信噪比及標記效率。3D pCASL聯合多重后標記延遲(multiple post-labeling delays，PLD)可用于急性缺血性腦卒中患者的腦血流評估[31]。與具有單一延遲的ASL相比，具有多重后標記延遲的3D pCASL通過一系列的動態圖像更清楚地顯示急性卒中患者側支血流情況，并可以計算CBF、CBV和動脈通過時間(arterial transit time，ATT)等參數對側支進行定量評估。由CBV評估的軟腦膜血流灌注分數與急性大腦中動脈缺血性腦卒中患者血管內治療后的良好預后相關。

4 經顱多普勒

經顱多普勒(transcranial doppler，TCD)檢查無創，操作簡單，經濟實惠?？芍苯訙y量血流速度，判斷血流動力學，可用于前交通動脈、后交通動脈、眼動脈軟腦膜動脈等一、二級側支的評估。TCD可測量腦血管儲備(cerebrovascular reserve，CVR)，多數學者認為 CVR 的受損是腦卒中的獨立危險因素。TCD還可探測出大腦動脈高度狹窄或閉塞患者同側大腦前動脈或大腦后動脈平均血流速度增加，此現象被稱為血流轉向(flow diversion，FD)，FD被認為是軟腦膜側支循環存在的間接證據，且與CTA及DSA軟腦膜側支循環結果相關性較好[32]。但TCD檢查受檢查者水平影響較大，且顱骨等會干擾血管情況的觀察，目前主要用于腦血管疾病的初篩或隨訪檢查。

綜上所述，側支循環與缺血性腦卒中患者治療方案的選擇及臨床預后密切相關。多種影像成像技術均可用于評估腦血管閉塞導致的缺血性腦卒中患者側支循環評估?！?018急性缺血性卒中患者早期管理指南》[18]指出，對于一些經篩查的前循環大血管閉塞的急性缺血性卒中患者，如果最后正常狀態在6～24 h內，推薦進行頭顱CT灌注成像、MRI加權擴散或灌注加權成像，幫助篩選適合機械取栓的患者?？梢愿鶕颊叩牟煌闆r，選擇相對適宜的評估方法。目前部分影像學手段評估側支循環不能定量，受主觀因素影響較大，CT及MR灌注成像雖然可一定程度上定量分析，但掃描時間較長，需要相對復雜的處理，臨床尚未廣泛應用。未來應該進一步優化側支循環評估方法，做到量化側支循環并簡化操作步驟和后處理，為臨床決策提供價值更大的信息，指導治療方案的選擇。