AngII及Ang（1—7）在心梗后心肌重塑中作用研究進展

陸啟璇　徐倩倩

【摘要】心肌重塑是心臟在一些生理的或病理的刺激作用下，心肌細胞和心肌細胞外基質在細胞結構、功能、數量及遺傳表型方面出現的明顯的變化即心臟的大小、形狀和功能的變化。在急性心肌梗死發展為心力衰竭的過程中，心肌重塑貫穿于整個病程的始終。而AngII及Ang（1-7）分別作為ACE-AngII-AT1軸和ACE2-Ang（1-7）-Mas軸主要成員，在心肌重塑的過程中發揮著重要作用。本文將就AngII，Ang（1-7）的生理作用，心肌重塑的過程及AngII和Ang（1-7）在其中發揮的作用做一綜述。

【關鍵詞】AngII；Ang（1-7）；心肌重塑

【中圖分類號】R542.22 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.07..02

據《中國心血管病報2017》，我國心血管病現患人數約2.9億，死亡比例占居民疾病死亡構成百分之四十以上。與此同時，從2005年開始，心肌梗死患者死亡率也逐年增加。盡管急性心梗的治療越來越完善，但是由于心梗后心室重塑導致心功能嚴重受損使得患者預后不良成為現在急需解決的問題。RAS系統是心血管生理學和體內穩態的基本組成成分，其失調促使心血管疾病的發生。血管緊張素轉化酶（ACE），血管緊張素II（AngII），和血管緊張素II1型受體（AT1），也就是ACE-AngII-AT1軸被認為是經典的RAS系統。有研究表明，腎素-血管緊張素系統

（renin-angiotensin system，RAS）的激活與調控在心梗后心室重塑中起重要作用。經典的AngII-ACE-AT1軸參與心肌梗死與病理性心室重塑的病理過程，Ang II是

ACE-Ang II-AT1R使心肌纖維化進程加快、心功能受損的主要作用因子。而最近幾年發現的Ang（1-7）作為ACE的同工酶ACE2催化產物則可以通過ACE2-Ang（1-7）-Mas軸抑制心室重塑、改善心功能對ACE-Ang II-AT1R軸產生重要的拮抗作用。本文將對心梗后心室重塑的機制、AngII與

Ang（1-7）的作用及相互關系及他們在心室重塑中的作用做一綜述。

1 AngII的生物學作用

AngII是一段具有生理活性的八肽，它是由十四肽的血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）中的2個異亮氨酸（Isoleucine，I）間的肽鏈，在腎素作用下斷裂先生成血管緊張素I（angiotensinⅠ，AngI），然后在ACE等酶的作用下AngI中的苯丙氨酸（Phenylalanine，Phe）和組氨酸（Histidine，His）之間的肽鏈斷開構成的。AngII在心血管系統中的生理作用主要在以下幾方面：（1）AngII可直接作用在動靜脈血管內皮上的AT1R。既促進全身微動脈收縮，升高血壓，增加心臟后負荷；也可通過促進靜脈收縮，而增加回心血量，從而使心室前負荷增加。

（2）AngII還可作用于交感纖維神經末梢上的突觸前AngII受體，從而使去甲腎上腺素（Noradrenaline，NE）釋放，同時通過阻止交感神經末梢對去甲腎上腺素的再攝取釋放增多，間接使得血管收縮，血壓升高。（3）AngII還可以通過中樞和外周機制，使外周血管阻力增大，血壓升高。AngII能夠作用于中樞神經內的一些神經元，使中樞對血管壓力感受性的敏感度降低，使交感縮血管中樞興奮加強；并促進垂體釋放血管升壓素；增強腎上腺皮質激素釋放激素對機體作用，使血管收縮，血壓升高，同時使心率加快。（4）RAS被激活后，AngII分泌會增加，能夠刺激成纖維細胞分泌大量膠原蛋白，使得膠原纖維合成增多。同時也可導致心肌細胞肥大。（5）AngII增多可以促進轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的生成，TGF-β1促進成纖維細胞的生長，同時還能促進細胞外基質（extracellular matrix，ECM）比如膠原蛋白、纖粘連蛋白的表達和抑制ECM的降解。

2 Ang（1-7）的生物學作用

Ang（1-7）是一段具生理活性的七肽，目前認為存在三條可以生成內源性Ang（1-7）的途徑：（1）由ACE2降解AngII生成，這也是根據關于心血管系統的研究所普遍認為的主要生成途徑；（2）由中性肽鏈內切酶或脯氨酰肽鏈內切酶直接水解AngII生成；（3）由ACE先將AngII轉化為Ang（1-9）再被ACE或中性肽鏈內切酶裂解生成。在基因水平上，ACE基因的表達十分廣泛，而ACE2基因的表達則局限在心臟、腎臟和睪丸。心臟不僅是RAS系統組成成分作用的靶器官，也是合成RAS系統組成成分的場所，并且這種旁分泌和自分泌的方式在心梗后心室重塑的病理生理改變中起更為重要的作用。Ang（1-7）在心血管系統中的作用主要在以下幾方面：（1）Ang-（1-7）可以調節心臟間質膠原代謝和心肌纖維化，減少心梗后心室重塑，有助于改善心室的舒張功能。Ang-（1-7）可通過升高細胞內轉錄因子激活蛋白-1（activatorprotein-1，AP-1）水平上調一種主要降解細胞外基質的蛋白水解酶，基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）基因的表達。Ang（1-7）還可通過Ang-（1-7）-cGMP-PKG細胞內信號轉導途徑下調基質金屬蛋白酶抑制劑-1（tissue inhibitor

of metalloproteinase-1，TIMP-1）基因的表達。TIMP-1

是MMP-1的抑制劑，激活它促進心肌纖維化發生。

Ang（1-7）還通過拮抗醛固酮來發揮負性調節作用。在使用ACEi治療心力衰竭的過程當中，血漿中Ang（1-7）水平升高。（2）Ang-（1-7）作為Ang II的內源性拮抗因子可能通過激活蛋白酪氨酸磷酸酶-1（Src-homology Domain 2 Containing Protein Tyrosine Phosphatase，SHP-1）抑制血管平滑肌細胞的增生和心肌細胞的肥大。（3）Ang（1-7）

與其MAS受體結合后可以激活一氧化氮合酶（nitricoxide synthase，NOS），調節交感神經緊張性，改善心肌缺血，并對抗AngII產生的縮血管的作用，使血壓降低。

3 心肌重塑的病理生理改變及Ang II與Ang（1-7）在心梗后心室重塑中的作用

心肌重塑是指心肌梗死發生后后，心室的大小，厚度和形狀在梗死與非梗死節段上發生了明顯的改變。心肌重塑影響著心梗后心臟的功能及其預后。心肌重塑不僅存在心肌細胞的改變如凋亡、壞死、肥大、延長和心肌肥厚，還表現為心肌基質膠原纖維的合成和降解之間的動態平衡的破壞以及心肌基質膠原網的消失，這些改變嚴重影響了心臟的收舒功能。心肌重構是基于表型的改變，主要由病理刺激引起的胚胎基因的重表達，后者導致心肌細胞肥大來代償。然而，肥大的心肌細胞無法發揮正常的“泵”功能；同時在重構的心肌組織中血管相對缺乏，更降低了對尚存活著的心肌細胞的氧供應及養分的輸送，更加促進了病后心肌細胞的壞死和調亡，膠原代替了壞死凋亡的心肌細胞從而避免了心肌之間出現間隙，這導了致纖維化從而加重重構。由于心肌細胞肥大而細胞中線粒體的密度相對降低，造成了細胞生成能量的相對不足，進一步導致心肌的功能障礙。發生這種變化的另一個結果是膠原蛋白基因的表達使得膠原蛋白沉積，引起彌漫性間質纖維化，導致心肌順應性減弱，降低心肌的舒張功能；血管周圍局灶性纖維化和修復性纖維化，冠狀動脈的順應性取決于血管周圍的纖維化作用，冠脈儲備降低，心肌缺血會異常的加重，從而又促進心肌細胞的壞死和凋亡，加速心室重塑的進程。心梗后心室重塑的過程中，RAS系統的激活所產生的生理作用貫穿始終。

心肌梗死后，血流動力學的變化強烈刺激了RAS系統，明顯激活了血漿中AngII。Ang II被認為是RAS的核心成分，通過與其特異的AT1受體結合，發揮多種生物學效應，一方面通過促進心肌細胞的肥大和增加成纖維細胞的機制合成和分泌起直接誘導心室重塑的作用；另一方面，AngII可以激活交感神經系統促進了NE與醛固酮的釋放，惡化心臟收縮舒張功能間接參與心室重塑過程。此外，RAS激活后也使得MMPs/TIMPs的水平升高，正常的膠原蛋白被缺乏連接結構的纖維間質取代，心肌重塑加重。而

ACEII-Ang（1-7）-MAS則是ACE-AngII-AT1R的反向調節軸，Ang（1-7）作為AngII的內源性拮抗成分，一方面，Ang（1-7）在ACE作用下降解為無活性Ang（1-5），因此它可與Ang I競爭ACE，減少Ang I向AngⅡ的轉化而減弱AngⅡ的作用；另一方面，可以通過抑制SPH-1來拮抗

AngII的多種生理作用，抑制心肌纖維化和心肌重塑。有報道稱，心肌梗死后2周心臟表達ACE2增多，后者通過

ACE2-Ang（1-7）-MAS上調Ang（1-7）表達，抑制膠原合成、沉積，促使纖維化信號分子TGF-β減少，使得心臟間質性纖維化含量減少，炎癥細胞因子表達減少，心肌細胞氧化損傷減少，MMP-2、MMP-9增加，減輕左心室重構改善心臟收縮功能，限制左心室擴張。ACE-Ang（1-7）-Mas可促進NOS的釋放，減輕腎上腺素引起的心肌細胞肥大、左心室膠原與纖連蛋白沉積，還能夠縮小梗死范圍并改善心肌梗死后的心臟功能。

4 小結與展望

腎素血管緊張素系統具有廣泛的生物學作用，在體內多個系統中發揮著重要的作用。AngII及Ang（1-7）作為ACE-AngII-AT1軸和ACE2-Ang（1-7）-Mas軸主要成員，在心梗后的心室重塑中發揮著截然相反的作用，作為心血管疾病治療的相關靶點已展現出越來越大的潛力，展現出了廣泛的前景。相信隨著研究的不斷深入，必定能為心?；颊叩闹委熖岢鲂碌乃悸?，為心肌梗死的治療帶來福音。

參考文獻

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本文編輯：吳宏艷