開發一種新藥 平均成本已達26億美元

丁曉峰

《我不是藥神》演繹了一個直擊人心的現實：一方面，病人為支付高價的原研藥而傾家蕩產，另一方面購買療效差別不大的仿制藥又涉嫌違法。穿越生與死、情與法，仿制藥和原研藥之間到底有著怎樣的“愛恨情仇”？

首先需要明確的是，仿制藥不等于假藥，仿制藥也有合法與非法之分。而合法與否，在于該藥是否獲得相應的國家上市批準。電影男主人公原型陸勇所購買的印度仿制藥Imacy并未得中國的批準，所以屬于假藥。下文提及的仿制藥，非另行說明均指合法的仿制藥。

仿制藥的市場頗大，當今世界上的處方藥品，80%均為仿制藥，而在中國更是占到了95%。且除了印度和中國，發達國家中瑞士、以色列、美國也均是仿制藥生產大國。而生產仿制藥的，不光是不知名的小藥廠，還包括世界上數一數二的大廠。比如，世界排名第二的諾華藥業，旗下的山德士也是世界上銷售第二的仿制藥廠?！段也皇撬幧瘛分谢峒暗闹委熉０籽〉母窳行l，正是出自諾華藥業的原研藥。

每種原研藥都有一定的專利期，待過了專利期，或是專利權失效，其他藥廠就有權利仿制相同的藥，各個國家都鼓勵這種行為。這是因為，在市場獨占期內，一般原研藥只有一家廠商在售賣，定價相當貴，而仿制藥一旦進入，激烈的競爭會讓價格下降很多，而價格下降意味著病人負擔減輕、國家相關保險支付減輕。

正出于此，1984年，美國頒布的《藥品價格競爭和專利期修正案》同時涵蓋了原研藥保護和仿制藥合法競爭的內容，規范了仿制藥競爭規則，使仿制藥行業成為正規的合法行業。

該法案之前，原研藥專利未到期前，不允許研制仿制藥，而這個法案撤銷了該條限制，使得仿制藥能夠盡早地研發出來，在原研藥專利權失效時同步上市，盡快地降低醫療成本。該法案甚至還鼓勵仿制藥在原研藥專利到期前就發起專利挑戰，一旦專利挑戰成功，意味著司法判定此仿制藥不侵犯原研藥專利，可以即刻上市。

與新藥申請相比，仿制藥申請省去了耗時耗力的臨床試驗，取而代之較為簡單的生物等效性試驗，極大地降低了申請的難度。但即便如此，仿制藥的合法上市也絕不算輕松，需要遵循復雜的流程。

仿制藥在中國和美國上市，從申請日開始計算到最終被批準上市（如果順利的話），均至少需要3年左右時間。仿制藥若要在美國上市，從仿制藥生產商的硬件符合性建設、上游供應商GMP審計到美國食品藥品監督管理局（簡稱FDA）的ANDA（Abbrevitive New-Drug Application）申請，再到FDA現場檢查、拿到批文，前后大致需要32個月，并且這個時間里并沒有包括研發。從所需資金上看，如果中國藥企想要申請在美國上市仿制藥，不考慮cGMP認證的費用，需1000萬元。cGMP費用則依據藥廠自身硬件條件而差別較大。

福布斯統計了過去10年間98家醫藥公司的新藥研發成本，擁有8～10種專利藥的大型公司推出一種新藥要投入50億美元之多。2014年，美國塔夫茨大學藥物發展研究中心（Tufts CSDD）的報告也顯示，如今，開發一種新的處方藥，平均成本已經達到了26億美元，而新藥上市前的三期臨床試驗需要約10年時間。因此，原研藥的高定價是為了能在專利期回收巨額成本以及創造利潤的必然選擇。

與之相比，仿制藥的研發費用會成數十倍減少，并且還可以省去臨床試驗，取而代之的是相對輕松的生物等效性試驗。這是因為仿制藥的研發主要集中在如何生產業已證明有效的藥物，并且藥物的化學式也是公開的，兩者的難度與風險不可等量齊觀。

仿制藥生產的成本得以極大壓縮，再加上眾多生產商涌入，使得仿制藥售價相比原研藥極其低廉。在如此巨大的價差沖擊下，絕多大數原研藥廠在該藥的專利期滿后生產難以為繼，不少原研藥廠最終會選擇降價，或者干脆退出該市場。

對原研藥的第一次沖擊來自首仿藥。首仿藥的申請與獲得批準需要在原研藥專利到期前，如果原研藥專利已到期后才獲得上市批準，將無法獲得180天獨占期。首仿藥需要在進行ANDA申請時對原研藥發起專利挑戰，聲明本仿制藥未對原研藥侵權。事實上，多數有準備的仿制藥廠都會積極地申請成為首仿藥，它們會在首仿藥開放申請日的第一天進行申請。

面對首仿藥和仿制藥的競爭是每個原研藥的宿命，所以從原研藥的研發開始，廠商就會有意地構建專利壁壘。比如在該核心專利周邊如工藝、適應證、晶體等申請多個相關專利，各專利到期時間不一，并且各專利可以補充新專利，以此來封堵仿制藥仿制路徑，提高仿制難度。仿制藥廠往往要仔細研究原研藥廠的專利布局，以防止遺漏、使用了原研藥已經擁有的專利，而造成專利挑戰失敗。而原研藥廠會有相應的策略應對，它們會通過合作，將自己的周邊專利放置在其他企業，目的是為了迷惑仿制藥廠，讓仿制藥廠無法收集完整信息，最終造成專利挑戰的失敗。

因此，專利挑戰不確定性相當大，一旦訴訟失敗，首仿藥廠將承擔數倍于仿制藥研發費用的巨額訴訟費，并且將不得銷售仿制藥，不少實力較弱的廠家會因之退出申請。即便仿制藥廠歷經艱辛，繞過了原研藥廠的專利網絡，等來了有利于自己的裁決，但原研藥廠仍留有后手。

不少大廠會采取授權仿制藥策略，即授權子公司生產仿制藥，因為子公司隸屬于原研藥廠，授權仿制藥可隨時上市。如果司法判決競爭對手的首仿藥上市，那么原研藥廠就會將自己的授權仿制藥推出市場，參與競爭，從而削弱首仿藥180天獨占期的價值。在高舉“大棒”的同時，原研藥廠也會拿出胡蘿卜，提議與首仿藥廠合作，共同銷售授權仿制藥，而首仿藥必須推遲上市時間，這樣雙方可共同分利。

1985年，ICI正是利用這個策略迫使仿制藥廠Barr與之和解，Barr和ICI共同銷售ICI的授權仿制藥Nolvadex，因Barr和ICI共同壟斷了生產Nolvadex的技術，直到2002年以前，美國市場上沒有出現任何競爭。這個訴訟案后，授權仿制藥策略迅速發展起來，成為許多原研藥大廠反制的選擇。

各國相繼制定仿制藥審批法規，其實是在鼓勵仿制藥的生產。然而，越是鼓勵仿制藥，就越要保護原研藥。

仿制藥與原研藥的界線，是專利權。專利權未失效前，對原研藥的專利保護要到位，這樣原研藥才能夠通過市場獨占快速地回收成本，實現利潤;反之如果專利保護不到位，過度縱容仿制藥，那么原研藥廠無法順利回收成本、獲取應有的利潤，會打擊原研藥廠研發動力，最終影響患者利益。而另一方面，在做好專利保護的基礎上，要積極鼓勵仿制藥盡快上市，制定相關的法律，明確仿制藥上市規則。

美國的醫藥研發之所以世界領先，就在于它的法律法規盡力在鼓勵仿制藥和保護原研藥上取得平衡，尤其對原研藥專利保護得十分到位。同時，美國也不會像多數國家一樣對原研藥進行價格管制，人為地壓低藥價，原研藥廠有充分的動力和能力去開發更多藥物。