山東省醫療器械生產企業《醫療器械臨床試驗質量管理規范》實施現狀調研

陳洪忠 張云娟 山東省食品藥品監督管理局審評認證中心 器械檢查科 （山東 濟南 250000）

內容提要： 目的：全面掌握我省醫療器械生產企業醫療器械臨床試驗開展現狀，《醫療器械臨床試驗質量管理規范》實施現狀，提高省內企業醫療器械臨床試驗的質量。方法：針對山東省的醫療器械生產企業設計專門的調研問卷，開展問卷調查，用Excel軟件進行調研數據的統計處理。結果與結論：省內醫療器械生產企業基本能夠執行《醫療器械臨床試驗質量管理規范》，規范實施后更加注重臨床試驗檢查員隊伍建設、臨床試驗團隊更加壯大、專業化程度提高，更加重視對醫療器械臨床試驗相關法律法規的培訓，對臨床監查員專業要求更加嚴格。

為加強對醫療器械臨床試驗的管理，維護醫療器械臨床試驗過程中受試者權益，保證醫療器械臨床試驗過程規范，結果真實、科學、可靠和可追溯，根據《醫療器械監督管理條例》，國家食品藥品監督管理總局制定《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（以下簡稱《規范》），自2016年6月1日起施行。要求在中華人民共和國境內開展醫療器械臨床試驗，應當遵循本《規范》[1]。

為貫徹落實《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發[2015]44號）要求，加強醫療器械臨床試驗監督管理，促進臨床試驗相關法律法規的實施，提高醫療器械臨床檢查質量、效率，提升檢查尺度一致性，全面掌握我省醫療器械臨床試驗檢查情況，山東省食品藥品監督管理局審評認證中心結合實際工作，針對山東省內開展臨床試驗的醫療器械生產企業開展了一系列調研工作。本次調研問卷由各市局轉發至各生產企業，并由各市局收集后轉交我中心或者由企業直接傳真至我中心。本次調研數據涵蓋省內大中小各類醫療器械生產企業，數據具有廣泛的代表性。本次調研內容包括企業對《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的執行情況，《醫療器械臨床試驗質量管理規范》實施前后企業臨床試驗團隊建設情況、項目實施情況、參加培訓情況等多個項目。調研情況如下。

1.《規范》實施后對申辦方醫療器械臨床試驗的影響

1.1 《規范》實施后醫療器械臨床試驗相關人員與申辦方的配合程度

調研發現，隨著《規范》的實施以及國家局和省局對臨床試驗重視程度的不斷提升，臨床試驗機構及研究者面臨著越來越嚴格的監管和問責，有70%生產企業認為選擇臨床試驗機構變難，60%的生產企業認為研究者的配合程度下降，50%的生產企業認為臨床試驗機構的配合程度下降，66%的生產企業認為倫理委員會的配合程度下降。

1.2 《規范》實施后省內企業醫療器械臨床試驗的數量

《規范》的實施及國家局“醫療器械免臨床目錄”公布，約有30%的申辦方表示其醫療器械臨床試驗的實施受到影響，實際進行臨床試驗數量比計劃進行的臨床試驗數量減少，其中二類臨床試驗數量平均減少約40%，三類臨床試驗平均減少約20%，其中一家取消了全部計劃的臨床試驗。

1.3 《規范》實施后申辦方對醫療器械臨床試驗的重視程度

由以上數據可以看出，《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的實施以及國家局和省局對醫療器械臨床試驗重視，直接引導了申辦方更加重視醫療器械臨床試驗。具體表現如下。

1.3.1 申辦方更加注重臨床試驗隊伍建設

①申辦方的臨床試驗團隊更加壯大?？側藬涤梢幏秾嵤┖蟊纫幏秾嵤┣霸鲩L了20%；其中專職人員增長了21%；兼職人員18%。

②申辦方的臨床試驗團隊人員的專業化程度升高，如藥學專業人員增長26%、臨床醫學專業人員增長15%、生物醫學工程專業人員增長25%、統計學專業人員增長30%等。見圖1。

③申辦方的臨床試驗團隊人員的整體受教育程度提高，目前本科以上學歷已經占到臨床試驗團隊人員的70%，人員的知識結構已處于較高水平。新規范實施后，本科學歷人增長了15%，碩士學歷人員由36%。

④申辦方按規范要求，對臨床試驗監察員（CRA）專業要求更加嚴格，企業對有CRA專業進行要求的比例由原來的52%增長到77%，提升了15%。

1.3.2 申辦方更加重視醫療器械臨床試驗相關制度建設

①申辦方對醫療器械臨床試驗的標準操作更加規范。

規范實施前建立《醫療器械臨床試驗標準操作規程》的企業只有24家，僅占48%，而規范實施后建立《醫療器械臨床試驗標準操作規程》的企業占比達到了78%。見圖2。

②申辦方建立醫療器械臨床試驗監查標準操作規程的數量提高。

申辦方建立醫療器械臨床試驗監查標準操作規程的數量提高了58%，目前已經有超過70%的申辦方建立了自己的醫療器械臨床試驗監查標準操作規程。

1.3.3 申辦方更加重視對醫療器械臨床試驗相關法律法規的培訓

圖1. 規范實施前后醫療器械生產企業臨床試驗人員專業變化

圖2. 規范實施前后醫療器械生產企業建立醫療器械臨床試驗標準操作規程的變化

圖3. 醫療器械生產企業參加臨床試驗相關培訓的分布

新規范實施后，申辦方參加醫療器械臨床試驗相關法律法規培訓的數量由規范實施前的44%增長到60%。主要的培訓來源于國家局相關單位和省局，見圖3。

2.存在問題

2.1 申辦方的醫療器械臨床試驗團隊仍需擴大

雖然臨床試驗團隊相對新規范實施前有所壯大，但申辦方的醫療器械臨床試驗團隊仍然相對較小，10人以上的臨床試驗團隊非常少，僅占12%；5～10人的中型團隊也僅占14%，而不足5人的小團隊占了74%，占絕大多數。從圖4可以看出，山東省醫療器械生產企業的臨床試驗團隊規模有待于進一步擴大來滿足《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的要求，進一步提升臨床試驗質量。

圖4. 醫療器械生產企業臨床試驗團隊人數

圖5. 醫療器械生產企業臨床試驗專職人員占比

2.2 申辦方的臨床試驗團隊專職化程度仍需提高

目前申辦方的臨床試驗團隊兼職人員仍占三分之一以上，見圖5。兼職人員的其他工作主要有注冊、研發、檢驗、質量管理等。兼職人員無法將全部精力投入到臨床試驗的實施的各個環節中，專職臨床試驗團隊仍需不斷完善。

2.3 目前申辦方對醫療器械臨床試驗的實施需要加強質量控制和專業培訓

約69%的申辦方選擇委托CRO進行臨床試驗，其中有43%的申辦方對于委托的CRO的試驗質量基本未進行質控。申辦方臨床試驗團隊人員符合法規要求CRA專業的數量僅占約60%。目前仍有40%申辦方未按規范要求建立的醫療器械臨床試驗監查標準操作規程。企業需要加強醫療器械臨床試驗相關法律法規的學習，目前約有一半的企業未參加過《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的培訓。

3.申辦方對醫療器械臨床試驗存在的疑問與困難

圖6. 醫療器械生產企業認為關鍵參與方的占比

根據與企業的溝通和反饋的調研問卷，顯示企業對醫療器械臨床試驗還存在的疑問與困難如下：①選擇臨床試驗機構困難，導致全國范圍選機構，選擇周期長。②醫院倫理委員會召開會議周期太長，且審核更加嚴格，準備各中心倫理會以及各臨床藥理機構合同所需時間延長，導致很多醫療器械臨床試驗項目倫理批件不能在允許的時間內完成備案，只能做倫理批件延長。③對《醫療器械臨床試驗質量管理規范》中的某些內容理解不到位，只能咨詢相關單位，并參加培訓班進行相關規范及法規的學習。④對醫療器械臨床試驗的實施過程不了解，具體細節做的不到位。⑤對于《醫療器械臨床試驗現場檢查要點》存在某些疑惑，申辦方認為目前國家食藥總局及省局檢查體外診斷試劑臨床試驗檢查要點中對于體外診斷試劑的管理、樣本的管理等均有檢查要求，但體外診斷試劑臨床試驗沒有明確的臨床試驗管理規范出臺，體外診斷試劑臨床試驗實施過程中遵循的法規不明確，僅有體外診斷試劑臨床試驗指導原則，而體外診斷試劑臨床試驗指導原則并未對外診斷試劑的管理、樣本的管理等作詳細要求。因此試驗過程中對于臨床試驗用體外診斷試劑的管理、樣本的管理、知情同意情況沒有統一的標準來遵循。

4.申辦方對醫療器械臨床試驗提出的意見與建議

針對這些疑問與困難及企業臨床試驗的現狀，企業提出如下建議及意見：①申辦方認為CRO、臨床試驗機構和研究者同樣也是臨床試驗的責任主體，應該有更多要求來約束CRO及臨床試驗機構和研究者，并且能夠調動臨床試驗機構和研究者的積極性。見圖6。②有申辦方建議無需所有參與的臨床試驗單位都要經過倫理委員會同意。因為體外診斷試劑產品，本身就是不需要與患者直接接觸，不向患者提供檢測報告，且檢測結果只是用于對比研究，臨床試驗對受試者幾乎沒有任何風險?，F在要求每一家臨床試驗單位都要經過倫理委員會同意，在實際操作過程中會增加很大難度和時間。③各機構倫理委員會對體外診斷試劑臨床試驗是否需要簽署知情同意書的意見不同。希望能夠統一尺度。④關于嚴重不良醫學事件（SAE）的申報，申辦方建議專門開設一個系統或者是一個公共郵箱來申報。因SAE的申報有24h的時間限制，且現在為了證明已經申報SAE，很多藥物臨床試驗機構要求提供SAE申報的傳真回復，如遇到傳真機故障或無回復功能的傳真機，可能會出現無法及時申報SAE的問題。

5.討論

國內藥品臨床試驗管理有20多年的歷史，醫療器械臨床試驗檢查才剛剛開始，相關要求突然拔高而申辦方接受的培訓又跟不上，同時，器械的臨床試驗費用比藥品臨床試驗費用低，尤其對于風險大的醫療器械產品醫療機構基本不愿承接，例如腦內植入物等，監管部門檢查增多，導致很多醫療機構合作性差，研究者越明白臨床試驗的風險，越不愿承接臨床試驗，因此導致了醫療器械臨床試驗不如藥品的臨床試驗規范。但通過調研發現，通過國家局、省局等監管部門的有效監管，醫療機構、申辦方及CRO的共同努力，使得醫療器械臨床試驗在逐步規范，目前省內醫療器械生產企業基本能夠執行《規范》?！兑幏丁穼嵤┖蟾幼⒅嘏R床試驗隊伍建設，臨床試驗團隊更加壯大且專業化程度提高，同時，更加重視對醫療器械臨床試驗相關法律、法規的培訓，對臨床監查員專業要求更加嚴格。另一方面，申辦方臨床試驗團隊質量有待提升，臨床試驗主體責任意識有待加強，在臨床試驗過程中監查工作是保證整個臨床試驗過程規范數據結論真實可靠的重要手段之一。因此，申辦方需要根據臨床試驗的復雜程度和參與試驗的臨床試驗機構數目決定監查員人數以及監查的次數，選擇符合要求的監查員履行監查職責。監查員要嚴格遵循由申辦者制定的試驗用醫療器械臨床試驗監查標準操作規程，督促臨床試驗按照方案實施。從醫療器械臨床試驗前、臨床試驗進行中、臨床試驗結束后3個階段全面的對醫療器械臨床試驗的進行監查工作。另外需要提高檢查一致性，對于檢查員、研究者和申辦方對檢查要點的理解需要進一步提升，醫療器械臨床試驗檢查按檢查要點進行檢查，很多研究者及申辦方對于《醫療器械臨床試驗現場檢查要點》中試驗器械的管理、樣本的管理等理解不到位，但體外診斷試劑臨床試驗沒有明確的臨床試驗管理規范遵循，僅有體外診斷試劑臨床試驗指導原則，而體外診斷試劑臨床試驗指導原則并未對外診斷試劑的管理、樣本的管理等作詳細要求。因此，下一步希望可以統一臨床試驗過程中對于臨床試驗用體外診斷試劑的管理、樣本的管理、知情同意的要求等，尤其對于不同樣本的管理及不同試驗器械的管理可以出臺具體相應的指導意見。