槐耳顆粒聯合吡柔比星介入治療乙型肝炎肝癌患者的臨床療效

王冠蕾 富大智 王本剛

摘要目的：觀察槐耳顆粒聯合吡柔比星介入治療乙型肝炎病毒（HBV）DNA陰性的乙肝肝癌患者的臨床療效并記錄其不良反應。方法：選取2012年2月至2016年2月（隨訪時間為1年）在中國醫科大學附屬第一醫院肝膽外科住院符合臨床研究標準的HBV DNA陰性的肝癌患者120例（完成臨床研究且臨床資料數據可靠的96例），隨機分為干預組與對照組，每組60例。對照組給予介入治療（鹽酸吡柔比星+超液化碘油）+替恩卡韋（抗病毒治療）+常規保肝治療；干預組在對照組的基礎上給予槐耳顆粒治療，2組均連續治療6個月。治療后比較2組的臨床療效、HBV DNA定量、肝酶、免疫學指標。結果：治療后干預組近期及遠期臨床療效均優于對照組（P<005），治療前2組的肝酶、HBV DNA定量、免疫學指標差異無統計學意義（P>005），治療后2組的肝酶、HBV DNA定量較治療前有所降低（P<005），且干預組低于對照組（P<005），治療后2組的免疫學（細胞免疫、體液免疫）指標均優于治療前（P<005），且干預組優于對照組（P<005）。2組治療中均出現白細胞降低、血小板計數降低、惡心、嘔吐等不良反應。結論：槐耳顆粒聯合介入治療能很好的提高乙肝肝癌的臨床療效，且不良反應少。

關鍵詞槐耳顆粒；介入治療；乙型肝炎；肝癌；臨床療效

Clinical Efficacy Analysis of Huaier Granule Combined with Interventional Treatment on Patients with HBV DNAnegative Hepatitis B

Wang Guanlei， Fu Dazhi， Wang Bengang

（Department of Thoracic Surgery， The First Affiliated Hospital of China Medical University， Shenyang 110001， China）

AbstractObjective：To observe the clinical efficacy of Huaier granule combined with interventional treatment on patients with HBV DNAnegative Hepatitis B and record the adverse reaction. Methods：A total of 120 liver cancer patients with HBV DNAnegative Hepatitis B were randomly divided into intervene group and control group， with 60 patients in each group. Control group received intervention， percutaneous puncture of femoral artery， then injected Pirarubicin hydrochloride for injection + lipiodol in parent artery until blood stagnation + antivirus （entecavir）， and also conventional liver protection therapy was conducted； intervene group additionally received Huaier granule for continuous 6 months. Clinical efficacy， HBV DNA quantification， and liver function indexes in the two groups were compared. Results：After treatment， short and longterm clinical efficacy in observation group was significantly better than the control group （P<005）. Before the treatment， there were no significant differences in HBV DNA quantification and liver function （P>005）. After treatment， the HBV DNA quantification and liver function were both lower than before treatment in both groups （P<005）， and the HBV DNA quantification and liver function were lower in the intervene group than control group （P<005）. After treatment， the cellmediated immunity and humoral immunity were both better than before treatment in both groups （P<005）， and the cellmediated immunity and humoral immunity were better in the intervene group than control group （P<005）. During the treatment， reducing leucocyte and platelet， nausea， vomit， etc. were occuring in both groups. Conclusion：Huaier granule combined with interventional treatment on patients with HBV DNAnegative Hepatitis B can improve the clinical efficacy， with less side effects.

Key WordsHuaier granule； Interventional treatment； Hepatitis B； Liver cancer； Clinical efficacy

中圖分類號：R2895；R7357文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.07.009

乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）通過侵襲肝細胞DNA而誘導肝細胞損傷，其病毒感染率可以達到60%～70%，我國乙型肝炎發病率較高，因此，是誘發肝癌的重要因素[12]。乙型肝炎合并肝癌在發病早期臨床癥狀不明顯，但是，隨著腫瘤細胞的轉移，可出現腹脹、肝疼、消瘦等臨床表現。肝動脈栓塞化療（Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE）目前仍是有效治療手段，該治療方案具有微創、損傷小的特點，但是，仍不能抑制腫瘤細胞擴散，也不能降低肝腎衰竭的發生率[3]。替恩卡韋是一種新型的抗病毒藥物，既往臨床研究已經證實該藥能抑制HBV DNA進行復制，抑制腫瘤轉移[4]?；倍w粒是一種已經廣泛應用于肝癌介入治療術后的輔助性用藥，有很好的臨床療效[5]。但是，既往對槐耳顆在乙型肝炎肝癌中的輔助治療還未有報道。本研究采用槐耳顆粒聯合TACE治療乙型肝炎肝癌，現報道如下。

1資料與方法

11一般資料選取2012年2月至2016年2月（隨訪時間為1年）在我院肝膽外科住院的120例（完成臨床研究且臨床資料數據可靠的患者96例，且所有患者均為第1次接受TACE治療）HBV DNA陰性的肝癌患者，按照入組先后順序分為對照組和干預組，2組均為60例，最后順利完成完成臨床研究且數據可靠干預組49例、對照組47例。2組年齡33～72歲，體重指數23～26 kg/m2，順利完成研究的2組在性別、年齡、病理分期與分型、淋巴細胞濃度、免疫球蛋白水平等比較，差異無統計學意義（P>005），具有可比性。見表1。

12診斷標準經病理診斷確診（典型的影像學表現以及甲胎蛋白≥500 ng/mL）為肝細胞癌患者。

13納入標準1）經病理診斷確診（典型的影像學表現以及甲胎蛋白≥500 ng/mL）為肝細胞癌患者；2）肝功能Childpluge分級為A級、B級；3）Karnofsky評分≥60分。

14排除標準1）Karnofsky評分<60分；2）合并嚴重慢性??；3）混合細胞性肝癌；4）合并其他惡性腫瘤；5）存在大量腹水；6）出現中樞神經系統的廣泛性轉移；7）有重要血管及其神經侵蝕。

15脫落與剔除標準1）依從性較差；2）中途放棄治療或失訪。

16治療方案對照組在接受介入治療前禁食水4 h，行相關實驗室檢查（血常規、凝血、肝腎功能、尿常規、心電圖），穿刺前對患者的腹股溝處皮膚進行嚴格消毒，經股動脈穿刺進行造影檢查，根據即時動脈造影檢查選擇插管動脈，將注射用鹽酸吡柔比星+超液化碘油注入腫瘤相應供血動脈，至腫瘤供血動脈血流完全停止（4～6周進行1次介入治療，連續治療6個月），同時給予常規保肝+抑酸治療+恩替卡韋片抗病毒（1 mg/d，連續用藥6個月）。干預組在對照組的基礎上給予槐耳顆粒（20 g/次，3次/d）。對所有患者進行電話隨訪（1次/周），門診隨訪，每2～4周1次。最終完成臨床研究的96例，對照組47例（因經濟原因退出試驗8例，失訪5例）、干預組49例（因經濟原因退出試驗7例，失訪4例）。電話隨訪由專業的護士進行，且指導患者本人及其家屬記錄不良反應。本臨床研究經過中國醫科大學附屬第一醫院醫學倫理委員會批準后進行，所有參加研究的醫護人員及其患者本人（包括其家屬）均充分了解對本研究，告知患者本人及其家屬可能存在的風險，所有參與人員（患者本人、患者家屬、醫護人員）均簽署知情同意書。

17觀察指標

171HBV DNA定量采用DNA定量試劑盒進行檢測。

172細胞免疫指標檢測抽取患者靜脈血，用淋巴細胞分離液密度梯度離心法分離外周血中有核細胞，外周血中有核細胞染色標記30 min，溶血10 min，以3 000 r/min離心10 min，棄去上清液，用磷酸緩沖鹽溶液（Phosphate Buffer Saline，PBS）沖洗2次，隨后上機檢測，并采用Cellquest軟件進行樣本檢測，所取標本均在1周內測定。

173體液免疫指標檢測治療前及治療結束后8 d抽取靜脈血5 mL，注入玻璃試管中，靜置10 min，以3 000 r/min離心10 min，分離血清在-70 ℃超低溫冰箱內保存待測，用免疫散射比濁法檢測免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA），操作過程嚴格按照試劑盒說明進行，所取標本均在1周內測定。

18療效判定標準近期臨床療效指標：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病變穩定（SD）、病變進展（PD），CR+PR是客觀有效率（ORR）；CR+PR+SD是疾病控制率（DCR），治療過程中行影像學追蹤檢查及其臨床癥狀進行療效評定[6]。CR：腫瘤全部消失且保持時間>4周；PR：癌灶最大直徑與最大垂徑乘積降低<50%或增加<25%；PD：癌灶兩徑乘積增加≥25%（有可能出現新的轉移灶）[7]。ChildPugh評分方案：手術危險度低，預后較好，2年生存率為85%～100%（5～6分）；中等手術危險度，2年生存率為60%～80%（7～9分）；手術高危，2年生存率為35%～45%（≥10分）[8]，以上評估由我科室專業護士進行評估與記錄。

19統計學方法采用SPSS 170統計軟件對所有數據進行分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后采用配對樣本t檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<005為差異有統計學意義。

2結果

212組臨床療效比較治療后干預組近期臨床療效優于對照組，但差異無統計學意義（U=0573，P=0442），但治療后干預組遠期臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（t=2658，P=0021）。見表2、表3。

222組不良反應比較2組主要不良反應為白細胞降低、血小板減少、惡性嘔吐）；對照組白細胞降低（33例，7021%）、血小板減少（16例，3404%）、惡性伴嘔吐（8例，1702%）；觀察組白細胞降低（35例，7143%）、血小板減少（19例，3878%）、惡性伴嘔吐（9例，1837%）。TACE后的主要不良反應為腹痛（78例，8125%）、肝周血腫（6例，625%），介入過程中未出現肝衰竭患者。

232組HBV DNA定量及ChildPugh評分比較治療前2組的HBV DNA定量及ChildPugh評分比較，差異無統計學意義（P>005），治療后2組的HBV DNA定量及ChildPugh評分均較治療前有所降低，且差異有統計學意義（P<005），治療后干預組的HBV DNA定量及ChildPugh評分均低于對照組，且差異有統計學意義（P<005）。見表4。

242組細胞免疫及體液免疫比較2組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA較治療前有所升高（P<005），CD4/CD8、CD4較治療前減低（P<005）。治療后觀察組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA高于對照組（P<005），CD4/CD8、CD4明顯低于對照組（P<005）。見表5、表6。

3討論

肝細胞癌是發病率第2位（第1位為胃癌）的消化系統惡性腫瘤，2007年美國癌癥協會調查顯示全球新發肝癌711 000例（80%在發展中國家，而我國占55%），且死亡率高居所有惡性腫瘤的第3位，因為我國的乙型肝炎發病率很高，因此我國乙型肝炎肝癌占多數，具有發展較快、易復發的特點，給治療帶來了很大的難度[911]。手術、放療和化療是治療原發性肝癌的3大方法，但是這3種治療均不能單獨應用來控制腫瘤的發生發展，晚期肝癌確診后的中位生存期僅有2～4個月，因此目前多傾向于聯合

治療[1214]。介入治療是中晚期乙型肝炎肝癌的首選治療方案，控制癌灶擴散作用較好，延長患者的生存期，治療過程中如果出現乙型肝炎病毒激活能導致機體免疫力降低而降低治療效果。因此，治療過程中采用抑制HBV復制的同時給予增強機體免疫力的藥物成為了乙型肝炎肝癌治療的新方案[10，1516]。恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物，通過抑制病毒多聚酶來發揮抗病毒功效，抑制腫瘤的作用主要通過以下3點完成：1）抑制mRNA逆轉錄；2）轉變成三磷酸鹽后與HBV多聚酶底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷酸對抗而阻止了HBV多聚酶啟動；3）阻滯HBV DNA正鏈的形成[1718]?；倍w粒是一種以蟲草菌粉為主要活性成分的藥物，廣泛應用于腎病的治療，是呼吸系統腫瘤的化療輔助性用藥，其他腫瘤的化療應用較少，對人體的免疫功能具有雙向調節功能，能很好輔助治療多種惡性腫瘤[19]。機體免疫功能的發揮主要靠體液免疫與細胞免疫作用，細胞免疫為特異性免疫，主要由T細胞（CD3、CD4、CD8等亞群）來介導，惡性腫瘤患者在經過放化療及其手術治療后免疫力下降，且腫瘤患者外周血中的白細胞、淋巴細胞的絕對值明顯降低[20]。機體體液免疫主要由B淋巴細胞（分泌IgG、IgM、IgA）介導，是非特異免疫反應。本研究顯示，干預組在介入治療的基礎上給予恩替卡韋（抗病毒）+槐耳顆粒（抗腫瘤與提高免疫力）后能很好抑制HBV DNA復制且降低ChildPugh評分，患者的細胞免疫與體液免疫均得到很好的改善，說明該方案治療的有效性較高。

在TACE的基礎上給予恩替卡韋（抗病毒）+槐耳顆粒（抗腫瘤與提高免疫力）能夠很好地抑制HBV，提高乙型肝炎肝癌的臨床療效，不良反應小，使肝癌組織內達到有效的藥物濃度而發揮抗腫瘤活力，充分阻斷肝臟血流，抗腫瘤與抗病毒治療可達到更好的臨床療效，改善患者的生命質量。

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（2017-06-19收稿責任編輯：楊覺雄）