益氣解毒調和肝脾法治療惡性血液病伴抑郁狀態的臨床研究

郎立新 王曉波 楊淑蓮 周振環 湯久 慧楊博 孫長勇 李欲來

摘要目的：觀察益氣解毒調和肝脾法治療惡性血液病伴抑郁狀態療效及對T淋巴細胞亞群水平的影響。方法：采用隨機數字表法，將60例門診及住院辨證為正氣虛弱、邪毒內蘊、肝郁脾虛型的惡性血液病伴抑郁狀態患者隨機分為2組。對照組30例口服帕羅西汀20 mg/d，1次/d，早餐時頓服，藥片完整吞服。觀察組30例在此治療基礎上給予參芪殺白湯合四逆散加減，水煎400 mL，早晚飯后口服。連續治療6周。于治療前及治療2周、4周和6周后觀察臨床癥狀及HAMD評分，以及于治療前后檢測外周血T淋巴細胞亞群的水平。結果：治療6周后，觀察組有效8例，顯效13例，痊愈6例，無效3例，總有效率90%；對照組有效10例，顯效9例，痊愈2例，無效9例，總有效率70%。觀察組臨床療效明顯優于對照組（P<005）。與治療前比較，治療2周、4周和6周后，2組HAMD評分均較治療前低，差異有統計學意義（P均<005）。而且從治療2周后，觀察組的HAMD評分改善程度優于對照組，差異有統計學意義（P均<005）。治療前2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著降低，CD8+顯著升高，2組之間的差異均無統計學意義（P均>005）；治療6周后，2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著升高（P均<005），CD8+均顯著降低（P均<005），而且觀察組改善程度顯著優于對照組（P均<005）。結論：益氣解毒調和肝脾法治療惡性血液病伴抑郁狀態療效顯著，不良反應小，安全性高，并且可以顯著提高本病患者的免疫功能，值得推廣。

關鍵詞參芪殺白湯；四逆散；帕羅西??；惡性血液??；抑郁癥；T淋巴細胞亞群；益氣解毒；和肝脾

Clinical Study on the Treatment of Hematologic Malignancies with Depression by Replenishing Qi and Removing Toxicity and Harmonizing the LiverSpleen Method

Lang Lixin， Wang Xiaobo， Yang Shulian， Zhou Zhenhuan， Tang Jiuhui， Yang Bo， Sun Changyong， Li Yulai

（Langfang Traditional Chinese Medicine Hospital， Langfang 065000， China）

AbstractObjective：To observe antidepressant effect and changing levels of T lymphocyte subsets in patients suffered from hematologic malignancies and depression by replenishing qi and removing toxicity and harmonizing the liverspleen method. Methods：A total of 60 cases from outpatients and hospitalized patients suffered from hematologic malignancies with depression and belong to syndrome of vital qi deficiency， internal accumulation of pathogenic factors and liver stagnation and spleen deficiency were randomly divided into two groups with a method of random number table. The control group （n=30） took paroxetine 20 mg/d once per day orally and swallowed pills completely at breakfast. The treatment group based on what the control group do （n=30） was given additional 400 mL modified Shenqi Shabai Decoction and Sini Powder， l after the breakfast and the dinner. One course lasted for 6 weeks. Before treatment and 2 weeks， 4 weeks and 6 weeks after treatment， HAMD scores and clinical symptoms were recorded as well as levels of peripheral blood T lymphocyte subsets. Results：After 6 weeks treatment， there were 8 effective cases， 13 markedly effective cases and 6 cases being cured and no effect in 3 cases in the treatment group and the total effective rate was 90%； while in the control group， there were 10 effective cases， 9 markedly effective cases and 2 cases being cured and no effect in 9 cases， and the total effective rate was 70%. Clinical efficacy of treatment group was obviously better than that of the control group （P<005）. HAMD scores of the two groups lowered after 2 weeks， 4 weeks and 6 weeks of treatment than before the treatment， and there were statistically significant differences （all P<005）. Since 2 weeks after treatment， improvement of HAMD scores in the treatment group was higher than that of the control group， and there were significant differences （all P<005）. Levels of CD3+， CD4+ and ratio of CD4+/CD8+ were significantly reduced in the two groups before the treatment， but level of CD8+ increased significantly. There was no significant difference between the two groups （all P>005）. But after 6 weeks， levels of CD3+， CD4+ and ratio of CD4+/CD8+ were significantly increased in the two groups （all P<005）， and level of CD8+ was significantly descended （all P<005）. The improvement degree of the treatment group was significantly higher than that of the control group （all P<005）. Conclusion：Therapy of Shenqi Shabai Decoction and Sini Powder combined with paroxetine for patients suffered from hematologic malignancies with depression has a distinct curative effect with fewer side effects and high safety， which can significantly improve patient′s immune function and is worth to promote.

Key WordsShenqi Shabai Decoction； Sini Powder； Paroxetine； Hematologic Malignancies； Depression； T subgroup； Replenishing qi and removing toxicity and harmonizing the liverspleen

中圖分類號：R273文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.07.031

惡性血液?。ò甭园籽?、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等惡性克隆性疾?。┌橐钟魻顟B嚴重影響患者生命質量的身心疾病。研究顯示，2013我國惡性血液病患者抑郁發生率為349%，并呈逐年上升的趨勢[1]。目前尚無法滿意控制這些患者的抑郁狀態。新一類抗抑郁藥——選擇性5羥色胺抑制劑（SSRI）的應用，使抑郁癥的藥物治療取得重大進展，帕羅西?。≒aroxetine）是一種高效安全的SSRI[2]。研究證實，抑郁癥患者存在不同程度T淋巴細胞亞群數目變化，推測T淋巴細胞亞群比例失衡與抑郁癥嚴重程度存在一定相關性[3]。我們發現臨床中該病患者多以正氣虛弱、邪毒內蘊、肝郁脾虛為主，因此本研究選取此型惡性血液病伴抑郁狀態患者60例，應用益氣解毒調和肝脾法，方選參芪殺白湯合四逆散聯合西藥帕羅西汀治療惡性血液病伴抑郁狀態取得較好效果?，F報道如下。

1資料與方法

11一般資料選取2016年5月至2017年8月期間在廊坊市中醫醫院血液病?？圃\療中心門診及住院辨證為正氣虛弱、邪毒內蘊、肝郁脾虛型惡性血液病伴抑郁狀態患者60例。根據隨機數字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組30例。對照組男16例，女14例，平均年齡（3312±326）歲，平均病程（26±132）年；觀察組男17例，女13例，平均年齡為（3462±252）歲，平均病程（26±121）年。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P均>005），具有可比性。本研究獲得廊坊市中醫醫院倫理委員會批準，并在其監督下進行。

12診斷標準符合2007年張之南主編第3版《血液病診斷及療效標準》[4]惡性血液?。ò甭园籽?、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等）診斷標準。符合中華醫學會精神科分會中國精神障礙分類與診斷標準[5]。中醫診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指南原則》[6]以及《中醫癥候鑒別診斷學》[7]中關于正氣虛弱、邪毒內蘊、肝郁脾虛的診斷標準。主要癥狀：情緒抑郁，表情沮喪，氣短，納呆，倦怠乏力，大便塘渴，形體消瘦，面色萎黃，懶言聲低，舌體胖大或有齒痕，脈弦細。

13納入標準1）符合惡性血液病及抑郁癥診斷標準；2）中醫證型辨證為正氣虛弱、邪毒內蘊、肝郁脾虛型。3）自愿參加試驗，知情同意并簽署知情同意書者。

14排除標準1）年齡<14歲；2）妊娠及哺乳期婦女；3）有嚴重軀體、精神異常疾病者；4）病程<半年。凡符合排除標準中1條及以上者，予以排除。

15脫落與剔除標準1）患者死亡；2）治療不足6周；3）中途因其他不適自愿退出者。凡符合脫落與剔除標準中1條及以上者，予以剔除。

16治療方法

161對照組帕羅西?。ㄙ悩诽兀﹩嗡幹委煟ㄖ忻捞旖蚴房酥扑幱邢薰?，國藥準字H10950043），早餐時頓服，藥片完整吞服，20 mg/d，1次/d，連續治療6周。治療期間不允許合用鋰鹽、其他抗抑郁藥物、免疫調節劑、抗精神病藥和電抽搐治療。

162觀察組在對照組治療的基礎上給予參芪殺白湯合四逆散加減：黨參10 g、黃芪20 g、當歸10 g、天冬10 g、沙參10 g、生地黃10 g、地骨皮10 g、半枝蓮10 g、白花蛇舌草10 g、黃藥子10 g、柴胡15 g、枳實10 g、芍藥15 g、甘草10 g，水煎400 mL，早晚飯后口服。脾虛明顯者加炒薏苡仁、蓮子肉、炒扁豆等；兼有頭痛者加白芷、菊花、白蒺藜等；納差者加佩蘭、佛手、焦山楂等；兼有咳嗽者加桑白皮、川貝母、百部等；若并發出血者加仙鶴草、側柏葉、三七粉、鮮白茅根、白及等。寐不安者加龍骨、牡蠣、酸棗仁等；痞塊明顯者加三棱、莪術。

17觀察指標

171漢密爾頓抑郁量表評分采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評價治療前及治療6周后的抑郁狀態。

172免疫狀態影響評價2組均在治療前及治療6周后用流式細胞儀查T細胞亞群變化。所有患者空腹抽取肘靜脈血4 mL（室溫放置不超過6 h），取CD4、CD8、CD3單抗各20 μL，分別加抗凝全血100 μL，混勻后避光置室溫孵育15 min，上流式細胞儀（Beckman Coulter，Epics xlMcl，Beckman公司配套試劑盒），分別檢測CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、CD3+T淋巴細胞的百分比，并計算CD4+/CD8+比值，選用FITC/PE雙色標記的同型IgG做陰性對照。

18療效判定標準HAMD抑郁量表24項評分≥20分。HAMD減分率（%）=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。痊愈：HAMD減分率≥75%；顯效：HAMD減分率50%～<75%；有效：HAMD減分率25%～<50%；無效：HAMD減分率<25%。量表評定由2名主治醫師進行，并進行一致性檢驗。

19安全性評估2組均在治療前及治療6周后查血糖、肝腎功能變化。

110統計學方法采用SPSS 170統計軟件對數據進行處理，計量資料符合正態分布，用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。以P<005為差異有統計學意義。

2結果

212組臨床療效的比較觀察期間無退出及脫落病例。治療6周后，觀察組與對照組總有效率的比較，觀察組明顯優于對照組（χ2=3925，P=0037<005）。見表1。

222組患者HAMD評分比較與治療前比較，治療2周、4周和6周后，2組HAMD評分均較治療前低，差異有統計學意義（P<005）。而且從治療2周后，觀察組的HAMD評分改善程度優于對照組，差異有統計學意義（P<005）。見表2。

23外周血T淋巴細胞亞群比較治療前2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著降低，CD8+顯著升高，2組之間的差異均無統計學意義（P>005）；治療6周后，2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著升高（P<005），CD8+均顯著降低（P<005），而且觀察組改善程度顯著優于對照組（P<005）。見表3。

3討論

惡性血液病是指包括急慢性白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等多種惡性克隆性疾病。其臨床癥狀重，預后差，加之放、化療治療所帶來的一系列不良反應，不僅損害患者的生理健康，而且對患者的精神心理造成一定程度的負性刺激，從而使部分患者產生抑郁情緒，出現抑郁癥狀。但絕大多數的血液科醫師由于缺乏對血液病所致抑郁的全面認識，忽視一些確實存在抑郁患者的治療，而只著眼于血液病本身的治療，反而使患者堅持治療的依從性明顯降低，嚴重者甚至拒絕治療或自殺輕生。隨著我國惡性血液病發病率的逐年提高，這類患者中抑郁人數也逐年上升，因此積極有效控制此類患者的抑郁癥狀，不僅可以延長患者的生命，而且可提高患者的生命質量。

目前國內外對于抑郁癥的治療，主要以心理治療和藥物治為主，但非藥物療法尚無法取代藥物治

療。其中西藥治療多見，但由于西藥治療存在不同程度地失眠、消化道反應、頭痛、過度興奮、停藥易反跳等問題，限制臨床應用。研究顯示，中醫藥可以通過多層次、多靶點治療惡性血液病相關抑郁，并且已經有學者對此進行研究，如賈智捷[8]用解郁湯（自擬）治療血液腫瘤相關抑郁癥；王運律等[9]用自擬清肝化瘀湯為主治療以疏肝解郁、調暢情志，可有效地改善CML患者心理健康狀況。楊大士[10]應用逍遙散和甘麥大棗湯治療血液腫瘤相關抑郁癥。上述中醫藥治療惡性血液病相關性抑郁的研究主要集中于生命質量（軀體、情緒功能、心理狀態及癥狀）等宏觀領域的變化上，缺少從微觀角度的觀察。本研究在辨證論治基礎上，選取臨床上較常見的正氣虛弱、邪毒內蘊、肝郁脾虛型惡性血液病伴抑郁狀態患者60例，隨機分為2組，比較了2組治療前后的漢密頓抑郁量表（HAMD）評分減分率，并從微觀角度觀察治療前后T細胞亞群變化。

大量資料表明抑郁癥患者細胞免疫功能普遍低下，惡性血液病患者亦存在明顯的免疫功能低下。其中外周T淋巴細胞亞群和細胞因子的影響比較突出研究；有研究發現通過改善抑郁癥患者的免疫功能可以起到抗抑郁作用[12]，結合本實驗結果，CD4+、CD4+/CD8+水平在治療前2組均明顯降低，經治療6周后CD4+、CD4+/CD8+水平顯著升高，而且觀察組優于對照組，表明機體免疫功能的改變可能對惡性血液病伴抑郁的發生也起到促進作用。

惡性血液病屬中醫虛勞、惡核、淋巴瘤、髓毒等范疇。在病因病機、病理變化等方面有一定共性。正氣虛弱是發病的內在因素，邪毒內侵是其致病因素，在疾病演變過程中正邪相爭貫穿其始終，正邪交爭過程中的病理變化，尤其是情志變化是產生抑郁癥狀的基礎。在中醫學中雖無抑郁癥病名，有關郁癥的古代文獻卻極為豐富，對其認識卻有著悠久的歷史，從秦漢起，發展于唐宋，完善于金元，鼎盛于明清，可以說是源遠流長。東漢張仲景在《金匱要略》中最早將屬于郁證的百合病、臟躁、梅核氣、奔豚氣等情志引起的病證進行描述及鑒別，雖沒有明確提出“郁證”的名稱，但為郁證的辨證論治奠定了基礎，也為現代的抑郁癥提供了豐富的辨證施治材料。

我們在臨床上發現惡性血液病伴抑郁狀態的患者常以正氣虛弱、邪毒內蘊、肝郁脾虛為主，其發病機制是由于機體正氣不足，溫熱邪毒入里，本虛復感外邪，邪實正虛，形成髓毒、積聚，以致患者情志不舒，氣機逆亂，肝氣郁結，肝郁乘脾致脾虛運化失職，故應以益氣解毒、調和肝脾為法治療，給予我院自擬的參芪殺白湯合四逆散加減，抑郁狀態明顯改善。

本研究中采用的參芪殺白湯以黨參、黃芪為君藥，益氣養血；臣以當歸、天冬、沙參、生地黃、地骨皮滋陰清熱涼血；佐以半枝蓮、白花蛇舌草、黃藥子清熱解毒；使藥甘草調和諸藥。而四逆散為《傷寒論》中疏肝解郁調和肝脾經典方劑，其中柴胡升散疏肝解郁，枳實沉降下氣導滯，同柴胡共用升降氣機，調和肝脾；柴胡配芍藥，柴胡辛散，增強肝的疏泄，芍藥酸收，加強肝的藏血，又恢復氣機的出入，二者配伍，一散一收，一出一入調和肝脾；芍藥與甘草相配可酸甘化陰，緩急止痛調和肝脾。諸藥合用益氣解毒、調和肝脾兼顧，標本同治。

現代藥理[1321]研究顯示：黨參含有21種多糖，及多種生物堿有促進造血功能，增加血紅蛋白含量，增強機體免疫力。黃芪多糖可增強體液免疫，抗腫瘤，抗應激。天冬氨酸可誘導白血病細胞凋亡。當歸多糖含有亞丁基苯肽，腺嘌呤等成分可促進機體造血功能，升高紅細胞、白細胞、血紅蛋白含量等可補血、活血、調節機體免疫功能。沙參多糖、沙參內酯可增加血清中IgG、IgM含量可以抗氧化，抗腫瘤、抗突變，調節機體免疫力。生地黃主要化學成分低聚糖可以促進骨骼肌成肌細胞的增殖，對骨髓和脂肪間充質干細胞有保護和誘導分化作用，地黃水提液能夠保護胃黏膜，抑制肺纖維化，還具有鎮靜作用。白花蛇舌草、半枝蓮、黃藥子可以抗腫瘤、增強免疫力、抗菌。柴胡含有柴胡皂苷，有抗炎、保肝、解熱鎮痛、抗腫瘤、調節機體免疫力抗抑郁作用。芍藥甙可以抗炎、抗氧化、抗抑郁。枳實含有黃酮類、揮發油和少量的生物堿類化合物可以抗癌、抗抑郁。

綜合上方配伍及現代藥理研究，可見參芪殺白湯合四逆散聯合帕羅西汀治療惡性血液病伴抑郁治療前2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著降低，CD8+顯著升高，2組之間的差異均無統計學意義（P均>005）；治療6周后，2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著升高（P均<005），CD8+均顯著降低（P均<005），而且觀察組改善程度顯著優于對照組（P均<005）可以顯著提高本病患者的免疫功能。其具有促進骨髓造血、抑制惡性細胞增殖、調節機體免疫力、抗抑郁的作用可能是其發揮臨床療效的主要原因。

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（2017-08-25收稿責任編輯：王明）