聚合物膠束在腫瘤治療中的應用

呂婷婷

【摘 要】聚合物膠束（polymeric micelles，PMs）作為一種新型的藥物傳遞系統具有很多優勢，在眾多領域均具有良好的應用前景尤其是用于腫瘤的治療。本文首先對PMs的基本知識進行介紹，并著重闡述其在腫瘤治療中的應用，為腫瘤治療提供新的思路和依據。

【關鍵詞】聚合物膠束；腫瘤治療；應用

【中圖分類號】R944 【文獻標志碼】

B

【文章編號】1005-0019（2018）11-044-01

Abstract As a new type of drug delivery system，PMs have many advantages and good application prospects in many fields，especially for the treatment of tumors. This article first introduces the basic knowledge of PMs，and focuses on the application of PMs in cancer treatment，providing new ideas and basis for cancer treatment.

Key words：PMs；Tumor therapy；Application

基于PMs的藥物傳遞系統自上世紀90年代以來就被作為治療疾病的有效手段開始研究，因其具有載藥能力高、熱力學穩定、優良的組織滲透性、體內滯留時間長、毒性低、能使藥物有效地到達靶點等特點，被廣泛認為是最有潛力的藥物載體之一[1]。目前，基于PMs為載體治療腫瘤的各藥物已出現在市場上或處于臨床評估階段。本文重點介紹PMs在腫瘤中的應用。

1 簡介

PMs的粒徑一般小于200nm，有球狀、棒狀、管狀等不同形狀，其中以球狀最為常見。PMs是指兩親性嵌段共聚物溶于水后在疏水、氫鍵、靜電等分子間作用力下自發組裝形成以疏水基團為內核、親水基團為外殼的分子有序聚集體。嵌段共聚物是由兩種或兩種以上化學結構和性能不同的嵌段通過化學鍵構成的聚合物，當濃度非常低時，其在水溶液中呈自由分散狀態，隨著濃度的增大，體系的自由能隨疏水嵌段與水分子之間排斥作用的增強而上升。在臨界膠束濃度CMC下，兩親性嵌段共聚物在水溶液中通過疏水相互作用自組裝形成膠束，疏水性藥物被包埋在疏水核心，親水嵌段組成的外殼形成水化層屏障來提供膠束穩定性[2]。

2 制備方法

制備PMs主要通過化學和物理法實現?；瘜W法是在一定條件下使藥物與聚合物的疏水鏈官能團發生反應。但化學法需要考慮聚合物的反應基團數量少或疏水性強，且所涉及的化學反應較復雜或具有挑戰性。因此，人們更傾向于用物理法制備PMs，主要包括以下幾種：①直接溶解法：當聚合物的濃度高于CMC時，常溫或高溫條件下，直接溶于水中自組裝形成PMs[3]；②透析法：將共聚物和藥物溶解在有機溶劑如二甲基亞砜中，置于透析袋中，與水溶液透析得到PMs；③溶劑揮發法：將共聚物與藥物分別溶于有機溶劑中，然后在共聚物溶液中加入水后劇烈攪拌得到膠束溶液，再將藥物溶液加入膠束溶液中并強烈攪拌，得到PMs[4]；④水包油乳液法：將聚合物和藥物同時溶解在不溶于水且易揮發的有機溶劑中，然后快速攪拌并滴入加有或不含表面活性劑的水中，之后再把有機溶劑蒸發[3]；⑤薄膜分散法：首先把共聚物均勻溶解或分散在易揮發的有機溶劑中，然后將有機溶劑旋轉蒸發至揮干，形成一張均勻的膜附在瓶內底部。然后加入適量緩沖液或水攪拌溶解，形成PMs[3]。

3 腫瘤治療中的應用

3.1 研究現狀 PMs作為抗腫瘤聚合物膠束遞送系統是近年來迅速發展和普及的一種新型藥物控釋系統。在模擬的微環境下，人們發現PMs比其他藥物載體能更好地攜載和釋放藥物，而且對藥物溶解性要求低，即使是不含特定反應基團的藥物也可以被包裹；納米結構及親水的外殼使其由于EPR效應、提供合適的活性基團而易于在腫瘤組織蓄積，實現被動、智能靶向。另外，通過特定條件控制疏水鏈段使膠束粒徑在10～100 nm之間，可避免其被腎小球濾過，從而提高對腫瘤組織的滲透作用[3]。其載藥機制可分為靜電吸附、物理包裹和共價結合，釋藥過程包括速釋和緩釋。

根據研究報導，目前已發現和開發出許多有效的基因藥物，但仍缺乏性能優良的基因載體，而新型PMs則可成為基因藥物的有效載體。

3.2 腫瘤治療方面的應用

3.2.1 作為藥物靶向載體 被動靶向：指利用EPR效應使載體在腫瘤組織蓄積，在靶向制劑研究中有較廣泛的應用?；裘廊氐萚5]制備的紫杉醇陽離子和陰離子殼聚糖PMs表面分別帶正負電荷，具有優良的載藥性能，兩者皆顯示出對肝脾的高度親和性和滯留特性，且在心、腎的分布均極少，可有效降低紫杉醇對這些器官的毒副作用。

智能靶向：不同的腫瘤組織EPR效應存在差異，因此單純應用被動靶向并不都能達到理想的效果。膠束親水外殼具有可進一步修飾的活性基團，能引入pH敏感基團、溫敏基團、受體、配基等具有智能靶向的基團。環境敏感性膠束，如溫敏性和pH敏感膠束作為藥物載體，能根據人體生理環境的變化同時實現主動和被動靶向給藥。

3.2.2 作為難溶性藥物載體 PMs的疏水內核為難溶性藥物提供了適宜的微環境，可以作為疏水藥物的儲庫，提高藥物在水溶液中的溶解度。臨床常選擇與疏水嵌段結構和極性相似的藥物，可得到較高的載藥量和包封率；或加入一些疏水性較強的物質如膽固醇、膽酸、脫氫膽酸等增加膠束的疏水作用力、提高其穩定性或提供某些特定的生物活性[6]。王永中等[7]以三嵌段的聚醚高分子化合物為載體，采用固體分散-水化法制備PTX-PMs，并進行處方優化。結果顯示，該聚合物可有效增溶難溶性藥物PTX。

3.2.3 作為基因藥物載體 聚離子復合物膠束能通過靜電吸附作用裝載帶負電的基因，有效避免基因藥物在體內的酶降解，提高細胞攝取。該體系與病毒類載體相比，具有無免疫原性、無毒性、質量相對可控、成本低、易修飾等優點。在設計載基因PMs體系時，為達到更好的生物活性需使其具有一定的溶酶體逃逸功能。這主要是因為體系進入細胞溶酶體后，其內酶類及酸性環境會造成基因的酶解和水解。載體的溶酶體逃逸功能與聚陽離子的pKa值密切相關，pKa較低的陽離子能在溶酶體酸性環境下質子化表現出很好的緩沖能力，增加溶酶體內離子滲透壓使溶酶體膜破裂，實現溶酶體逃逸。但這種聚陽離子特異性差通常會造成毒性反應。因此，又研究出具有可控性低pKa值的聚陽離子，這種聚陽離子能根據環境pH的大小改變質子化程度，達到選擇性干擾溶酶體膜的目的，在增加溶酶體逃逸的同時降低毒性[8]。

為使該體系具有更好的穩定性，可使用可逆性的共價鍵如二硫鍵將疏水內核交聯或者在成核嵌段上加入一些疏水性基團如膽固醇。二硫鍵的存在能選擇性的在腫瘤組織及細胞質等還原性環境下釋放基因，增加細胞攝??；同時也增加膠束在血液中的穩定性，表現出良好的抗腫瘤效果。膽固醇也能增加體系穩定性和血液循環時間[9]。

3.3 其他領域中的應用

3.3.1 作為顯影劑載體 目前，PMs在醫學成像方面主要是作為顯影劑的載體。在聚合物的疏水段連接高親合力的螯合基團，如氨基、羧基、醛基等，增強膠束攜帶金屬離子的能力。通過螯合基團可將放射性元素等造影劑連接到聚合物上，這樣在膠束制備過程中放射性原子就被包裹在膠束內部。磁性納米粒子如超順磁性氧化鐵可應用于磁共振影像診斷、生物傳感系統上的捕獲、靶向藥物治療系統等[9]。而應用于臨床的MRI顯影劑大多為小分子顯影劑，存在固有弛豫率低、體內消除快、靶向性差等缺點。以PMs為其載體則能夠有效克服這些缺點[10]。

3.3.2 作為自修復涂料 自修復涂料可以復制生物系統的一些愈合功能，它不僅能及時與周圍環境隔離開，防止進一步擴大受創傷的范圍，又能及時自動修復被劃傷、擦傷或受損的表面，保持其表面的美觀與光澤，延長涂膜的使用壽命，具有很大的經濟前景。PMs作為自修復涂料相比于傳統涂料有以下優點：①在潮濕環境中或升高溫度時，仍能保持穩定良好的自修復能力；②配方組成來源廣，可用性強，且價格低。其原理為當PMs的局部環境受到外力沖撞時，膠束壁就會破損，膠束內的自修復劑就會向外流出，在分散在涂料的基體中的催化劑的催化下進行聚合，將涂層表面的裂縫自動修復[10]。

此外，由于PMs與溶劑介質分處在不同的極性或非極性環境中，而許多納米粒子均可在膠束內部合成，利用這一特點可作為理想的納米反應器[11]。具有響應性的PMs可作為傳感器和智能裝置，用于檢測體內細胞代謝物和pH值。在電廠化學與環保檢測中，PMs可用于水或大氣中的微量有毒有害金屬離子以及有機物的檢測。膠束還可作為假固定相用于毛細管電動色譜的分離分析[12]。

4 展望

近年來，PMs由于其納米核殼結構的特點，能很好地溶解疏水性藥物，提高藥物的生物利用度；由于其小尺寸，可通過滲透和保留效應在血管滲漏的病變區域得到有效的自發積累；可鏈接螯合基團、制備容易等優點，在腫瘤治療等眾多領域已得到廣泛研究，有些已經進入臨床試驗和應用階段。但仍存在很多問題，如載體材料的體內降解、材料的種類有限，聚合物膠束的輸送、藥代動力學過程、在體內的穩定性以及制備工藝和方法還有待提高。然而，隨著科學技術的不斷進步，人們對疾病及體系研究的不斷深入以及材料的不斷開發等，相信PMs的應用將更加廣泛，在腫瘤的治療中發揮更好的作用，成為更有發展前景的納米載藥體系。

參考文獻

[1] PARK JE，CHUN SE，REICHEL D，et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies in human lung and breast cancer models[J].The FASEB Journal，2017，31（S1）：822.

[2] KAKDE D，TARESCO V，BANSAL KK，et al.Prediction and characterization of micellar core effects on drug encapsulation and release[J].Journal of Materials Chemistry B，2016，4（44）：7119-29.

[3] 楊舒迪，張學農.新型聚合物膠束及其在腫瘤治療中的應用[J].中國藥學雜志，2015，50（12）：1006-11.

[4] 李媛媛，孫祥科，李偉等.聚合物膠束載藥體系研究進展[J].化學與生物工程，2018，35（5）：1-4.

[5] 范孝寅.新型藥物載體聚合物膠束在我國研究的現狀[A].中國藥學會、天津市人民政府，2010.

[6] KORE G，KOLATE A，NEJ A，et al.Polymeric micelle as multifunctional pharmaceutical carriers[J].J Nanosci Nanotechno，2014，14（1）：288-307.

[7] 王永中，方曉玲，李雅娟等.紫杉醇Pluronic P105聚合物膠束的制備、表征與逆轉腫瘤多藥耐藥性的體外研究[J].藥學學報，2008，43（6）：640-6.

[8] CABRAL H，KATAOKA K.Progress of drug-loaded polymeric micelles into clinical studies[J].J Control Release，2014，190：465-76.

[9] 肖亞男，張娜.聚合物膠束作為新型納米載體在腫瘤診斷和治療中的應用[J].中國新藥雜志，2014，23（22）：2631-6.

[10] 王艷萍，郝紅，韋雄雄等.聚合物膠束的研究及應用進展[J].離子交換與吸附，2013，29（6）：569-76.

[11] Lu A，Reilly R.Advances in nanoreactor technology using polymeric nanostructures.Current Opinion inBiotechnology[J].2013，24（4）：639-45.

[12] 王博妮.兩親性聚合物膠束的制備及其在毛細管電泳中應用的探索[D].碩士學位論文，江南大學，2012.