口服葉酸對H型高血壓患者血清胱抑素C的影響

夏鋒 張靜 奚齊紅 陶海琦 孫麗艷

doi：10.3969/j .issn.1007-614x.2018.3.6

摘要：目的：探討葉酸對H型高血壓患者血清胱抑素C的影響，探討新的安全有效預防H型高血壓腎臟并發癥的方案。方法：收治H型高血壓患者206例，分為對照組和觀察組。對照組采用安慰劑治療，觀察組采用葉酸片治療，比較兩組血清胱抑素c的差異。結果：觀察組的血清胱抑素C降低比例明顯高于對照組（P<0.05）；兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）。結論：口服葉酸可降低H型高血壓患者血清胱抑素C水平，安全性良好。

關鍵詞：葉酸；H型高血壓；胱抑素C

我國約有1.5億高血壓患者伴有血漿同型半胱氨酸水平升高[1]，被定義為“H型高血壓”。H型高血壓可引起腎臟損害，目前評價腎功能常用的指標包括血清肌酐、尿素氮、內生肌酐清除率等。由于受許多腎外因素影響，如年齡、性別、身高、肌肉量、膳食結構、機體疾病狀況、藥物以及腎小管對肌酐的分泌等，因而這些指標不能準確地反映H型高血壓患者早期腎病損害情況。

近年來研究顯示，胱抑素C不受年齡、性別、體重、炎癥等因素影響，是評估腎小球濾過功能的一種敏感性好、特異性高的指標，可較血清肌酐更早反映腎臟損害。血肌酐和內生肌酐清除率是臨床上使用最廣泛的腎功能指標，但它們并非評估腎小球濾過率（GFR）的準確方法。胱抑素C是一種存在于血清中的非糖基化蛋白，屬半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族，可由所有有核細胞產生，有穩定的生成速度及循環水平，是一種理想的內源性標志物，其已被證實反映GFR的價值優于血肌酐和內生肌酐清除率[2]。許多研究證實H型高血壓患者腎臟損害時胱抑素C水平與血漿同型半胱氨酸水平成正相關，究竟口服葉酸降低同型半胱氨酸能否同步降低胱抑素C以及何時開始降低、降低幅度如何，目前暫無數據。

本文采用隨機分組對照試驗方法，研究口服葉酸對H型高血壓患者血清胱抑素C的影響，探討更安全、有效的預防H型高血壓腎臟并發癥的方案。

資料與方法

納入標準：①患有H型高血壓：定義為非同日測量坐位靜止性血壓3次，收縮壓均≥140 mmHg，和（或）舒張壓均≥90 mmHg，或正在服用降壓藥物，且血漿同型半胱氨酸≥10μ，mol/L；②年齡≥45周歲；③對本研究知情同意，并簽訂知情同意書。

排除標準：①有嚴重心、腦、肝、腎功能不全或惡性腫瘤患者；②依從性差、隨訪困難或有精神心理障礙者；③有糖尿病腎病、IgA腎病、腎小球腎炎等腎病史者。

方法：采用隨機單盲平行對照單中心臨床試驗方法。人組患者須簽署知情同意書。本研究已通過本單位倫理委員會審批。根據隨機數字分組表按1：1比例隨機分為兩組，觀察組和對照組各103例。兩組內男均為53例，女均為50例。觀察組予以口服葉酸片0.8 mg肷，1次/d；對照組予以同樣口味、大小、顏色的安慰劑1片/次，1次/d。由于采用單盲設計，兩組患者對于自己所服藥物種類并不知曉。降壓治療按照臨床常規進行，根據血壓水平可用鈣離子拮抗劑、B受體阻滯劑或利尿劑，但考慮到可能對葉酸代謝的影響不允許應用血管緊張素抑制劑。觀察期為2016年1-12月，共計12個月。門診隨訪1次/3個月，12個月后進行出組隨訪。

觀察指標：詳細記錄入選患者高血壓病史，明確患者頭暈及頭痛癥狀、血壓水平、服用藥物等情況，隨訪統計觀察期間各組不良反應發生率。每次隨訪均于空腹12 h后的清晨對入組受試對象抽取前臂靜脈血，檢測血清胱抑素C（采用日立7180全自動生化儀，運用膠乳比濁法測定）、血漿同型半胱氨酸水平（采用日立7180全自動生化儀，運用膠乳比濁法測定）。

研究終點：①主要研究終點：對比研究葉酸片降低血清胱抑素C的有效性。②次要研究終點：觀察、對比藥物控制血清胱抑素C的安全性。

療效判定標準：①明顯降低：血清胱抑素C較基線下降≥10%；②無變化：血清胱抑素C較基線升高/下降的絕對值< 10%；③明顯升高：血清胱抑素C較基線升高≥10%。

藥物不良反應評價：臨床不良事件與檢驗異常分為與藥物有關、很可能與藥物有關、可能與藥物有關、可能與藥物無關和與藥物無關等5級，前3級計為藥物不良反應。臨床觀察過程中發生的需住院治療、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡事件等均判定為嚴重藥物不良反應。

質量控制：若受試對象在1年中有90%的天數完成了口服藥片即視為有效，否則視為無效，每組服藥無效率不得> 5%。服藥數據的真實性由課題組專人負責每月抽查隨訪。血清胱抑素C的檢測單位為與課題組無利益關系的第三方檢驗機構，具備準確檢驗該項目的能力。數據安全由同濟大學醫學院負責獨立審核指導。

統計學方法：采用SPSS 19.1軟件進行分析處理，計量資料采用（x±s）表示，采用t檢驗；計數資料采用率（%）表示，采用X2檢驗，P< 0.05為差異有統計學意義。

結果

2015年10-12月期間在彭浦鎮社區衛生服務中心門診確診的H型高血壓成年患者中隨機抽取206例完成人組，年齡45～ 69歲，平均（54.1±3.6）歲。其中觀察組103例，失訪2例；對照組103例，失訪1例。經質量控制組嚴格把關，兩組受試對象的干預依從性良好，有效率均> 95%。兩組間初始同型半胱氨酸基線水平差異無統計學意義，性別、年齡、病程、臨床癥狀、血壓水平、血脂水平、合并疾病種類、服用藥物種類等差異無統計學意義（P>0.05）。

總體療效：治療12個月后，觀察組血清胱抑素c明顯降低率9.12% （128/1404），高于對照組的6.120/0（86/1 404），兩組間差異有統計學意義（P<0.05）；性別亞組分析男女H型高血壓且血清胱抑素C升高者比例為4.49% （63/1 404）和4.630/0（65/1 404），兩組比較，差異無統計學意義（P>0.05）；年齡亞組分析H型高血壓組，45～54歲組、55～ 64歲組、65～ 74歲組和> 75歲組血清胱抑素C升高率分別為1.21% （17/1 404）、1.57% （22/1 404）、3.13%（44/1 404）和3.21%（45/1 404），差異有統計學意義（P<0.05）；高血壓級別亞組分析1級、2級、3級H型高血壓血清胱抑素C升高率分別為2.920/0（41/1 404）、3.06%（43/1 404）和3.13%（44/1 404），各組比較，差異無統計學意義（P>0.05）?？傮w療效差異均無統計學意義。

不良反應分析：觀察組可能與藥物有關的不良反應發生率1.98%（2/101），表現胃脹、惡心等，繼續治療后不適逐漸消失；對照組可能與藥物有關的不良反應發生率2.94% （3/102），表現頭暈、惡心、便秘等，繼續治療后不適逐漸消失。兩組間不良反應發生率的差異無統計學意義（P>0.05）。兩組對象的肝、腎功能指標在治療前后差異無統計學意義（P>0.05）。

討論

胱抑素C又稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種相對分子質量較低的蛋白質，因其與腎臟疾病關聯的特異性與敏感性均較高，臨床逐步用以代替血清肌酐、肌酐清除率，是反映腎小球濾過率變化更理想的內源性標記物[3]。

國內外研究發現，腎功能損傷程度與高水平的血清胱抑素C、尿素、肌酐呈正相關，腎功能損害發生時，血清胱抑素C水平變化較尿素、肌酐變化顯著，可判斷早期腎功能損傷，而尿素、肌酐水平在中后期腎功能損傷診斷中具有積極的意義[4、5]。有研究顯示胱抑素C能準確反映腎小球濾過功能，血清胱抑素C、同型半胱氨酸二者聯合檢測有利于早期發現高血壓等引起的繼發性腎損害[6]。同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝過程的中間產物。近幾年的研究表明，其升高是心腦血管疾病的獨立危險因素。它可通過各種機制增加心腦血管疾病的危險性。葉酸干預治療可以明顯降低H型高血壓患者血同型半胱氨酸及血壓水平，已經多項研究證實，且絕大多數患者均可耐受[7]。

既往研究表明，葉酸聯合纈沙坦治療老年高血壓腎病有效地降低患者血壓、改善其腎功能[8]。但纈沙坦也有改善腎功能作用，無法判斷葉酸所起作用如何。還有的有研究證實補充葉酸與慢性腎病進展風險降低21%相關（比值比0.79；95%置信區間0.62～ 1.00；P=0.05），但其主要指標仍為不穩定的血清肌酐。所以，我們設計了這個研究來驗證葉酸的作用。

本研究表明，規律葉酸治療能通過降低同型半胱氨酸途徑降低H型高血壓患者胱抑素C水平。

本研究的局限性在于，我們的研究觀察了代表早期腎功能的血清胱抑素C，但未能進一步觀察腎小球濾過率和代表腎臟功能的“金標準”即穿刺活檢標本的病理報告。因隨訪時間只有短短的12個月，故無法觀察心血管事件風險、腫瘤患病風險、全因死亡風險等終點事件。在我國，傳統習慣性的烹調方式使食物中大量的葉酸遭到破壞，可能使我國居民葉酸缺乏較國外更嚴重、更普遍，我們仍然沿用推薦劑量0.8 mg進行干預[9]，可能使葉酸的劑量效應未能顯現，因而需要多中心、雙盲、更大樣本量的研究來進一步確定針對中國居民合適的葉酸劑量。

本研究證實，口服葉酸可降低H型高血壓患者血清胱抑素C水平，且安全性良好。

參考文獻

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