rt-PA溶栓時機對急性缺血性腦卒中伴心房顫動患者的溶栓效果及安全性的影響

于紅梅 史晴晴 陳穎 張潔

歐美診療指南已將rt-PA靜脈溶栓作為符合指征急性缺血性腦卒中患者一線治療方案，同時溶栓時間窗與總體溶栓效果及預后方面相關性亦獲得廣泛認可[1]。大量臨床報道顯示，心房纖顫是缺血性腦卒中的高危誘發因素[2]，而對于急性缺血性腦卒中伴心房顫動患者是否適合采用靜脈溶栓以往存在較大爭議；部分學者認為心房顫動后栓子體積增加導致其對于rt-PA藥物反應性下降，遠期顱內出血發生率過高[3]。最新多中心回顧性臨床研究證實，rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中伴心房顫動可獲得與未伴心房顫動者相近或更佳臨床獲益，這可能與栓子纖維蛋白比例更高有關[4]；但對于溶栓時機選擇仍無明確定論，國內缺乏相關臨床證據進行用藥指導。本研究目的在于探討rt-PA溶栓時機對急性缺血性腦卒中伴心房顫動患者的溶栓效果及安全性的影響，為此類患者最佳溶栓時機確定提供更多循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取本院2015年4月-2017年8月收治急性缺血性腦卒中伴心房顫動患者共124例，其中發病后3～4.5 h行rt-PA溶栓共64例設為對照組，發病后3 h內行rt-PA溶栓共60例設為觀察組；對照組中男34例，女30例，年齡45～80歲，平均年齡(71.52±5.77)歲，發病至溶栓時間2～4.5 h，發病至溶栓平均時間為(2.19±0.47)h，平均收縮壓為(151.08±27.86)mmHg，平均舒張壓為(91.85±15.40)mmHg，平均血小板(186.96±33.93)×109/L，平均INR為(1.12±0.20)，依據疾病危險因素類型劃分，合并高血壓病39例，合并高脂血癥25例，合并2型糖尿病13例，合并吸煙史17例，合并冠心病10例；觀察組中男31例，女29例，年齡44～81歲，平均年齡(71.40±5.72)歲，發病至溶栓時間2～4.5 h，發病至溶栓平均時間為(2.23±0.50)h，平均收縮壓為(151.67±27.81)mmHg，平均舒張壓為(91.70±15.35)mmHg，平均血小板(186.60±33.87)×109/L，平均INR為(1.10±0.19)，依據疾病危險因素類型劃分，合并高血壓病37例，合并高脂血癥26例，合并2型糖尿病11例，合并吸煙史19例，合并冠心病12例；2組患者一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)。

1.1.1 納入標準

①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》診斷標準[5]；②心電圖提示心房顫動；③首次腦卒中發??；④發病至溶栓時間≤4.5 h；⑤方案經本院倫理委員會批準，且患者家屬知情同意。

1.1.2 排除標準

①既往顱內出血、顱腦外傷及心腦血管事件病史；②近6個月內消化道或泌尿道出血、大手術及動脈穿刺史；③INR>1.5；④近48 h內行抗凝干預；⑤惡性腫瘤；⑥重要臟器功能障礙；⑦過敏體質；⑧臨床資料不全。

1.2 治療

全部患者均行控制腦水腫、營養神經、糾正內環境紊亂、降血脂、血糖及血壓等對癥干預；同時給予rt-PA靜脈溶栓，用藥劑量為0.9 mg/kg且總劑量應在90 mg以下；給藥1 min內注入總劑量10%，其余則在60 min內靜滴完畢；如溶栓術后1 d內未觀察到出血事件發生則1 d后給予阿司匹林+氯吡格雷抗血小板聚集治療。

1.3 觀察指標[5]

①溶栓有效判定標準為術后NIHSS評分達1分及以下或下降超過4分，觀察時間點為術后1和7 d；②神經功能損傷嚴重程度評價采用NIHSS量表，觀察時間點為治療前、治療后1和7 d；③遠期預后評價采用mRS量表，觀察時間點為治療后3個月；④嚴重出血事件包括出血性腦梗死、腦實質出血及腦部癥狀性出血。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 2組患者術后溶栓有效率比較

觀察組患者術后溶栓有效率顯著高于對照組(P<0.05)(表1)。

表1 2組患者術后溶栓有效率比較[n(%)]

注：與對照組比較，※P<0.05

2.2 2組患者治療前后NIHSS評分比較

2組患者治療后1和7 d NIHSS評分均顯著低于治療前(P<0.05)；觀察組患者治療后1 d NIHSS評分顯著低于對照組(P<0.05)；2組患者治療后7 d NIHSS評分比較差異無顯著性(P>0.05)(表2)。

表2 2組患者治療前后NIHSS評分比較,分)

注：與對照組比較，※P<0.05；與同組治療前比較，△P<0.05

2.3 2組患者隨訪mRS評分分級情況比較

2組患者隨訪mRS評分分級情況比較差異無顯著性(P>0.05)(表3)。

表3 2組患者隨訪mRS評分分級情況比較[n(%)]

注：與對照組比較，※P<0.05

2.4 2組患者嚴重出血事件發生率比較

2組患者出血性腦梗死和腦部癥狀性出血發生率比較差異無顯著性(P>0.05)；觀察組患者治療后腦實質出血發生率顯著低于對照組(P<0.05)(表4)。

表4 2組患者嚴重出血事件發生率比較

注：與對照組比較，※P<0.05

3 討 論

早期國外臨床研究顯示，急性缺血性腦卒中行rt-PA靜脈溶栓在發病后3 h內療效和安全性最佳，而ECASSIII研究將此時間窗延長至4.5 h[6]。而一項針對不同發病時間后行rt-PA靜脈溶栓比較研究提示，發病后3～4.5 h和3 h內接受溶栓患者具有相近預后良好和死亡風險方面較為接近，但對于3～4.5 h這一時間組患者出現癥狀性腦出血幾率顯著上升[7]；同時后續進一步擴大使用時間范圍研究因過高發癥狀性顱內出血發生率多以失敗而告終[8]。

英國學者研究顯示，行靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中伴心房顫動患者的遠期預后遜于未伴心房顫動者，而相關亞組分析進一步證實心房顫動是造成靜脈溶栓后預后欠佳的關鍵影響因素[9]。但亦有相反研究結論[10]，即行靜脈溶栓患者神經功能損傷改善效果不受是否合并心房顫動影響；本研究認為對照組人群、基線資料及發病至溶栓時間差異可能是造成這一不同的重要原因。相較于單純急性缺血性腦卒中，合并心房顫動患者發病更為急驟，大腦中動脈栓塞發生率增加20%～30%，大面積腦梗死率和病死率亦隨之升高；多項回歸性分析均證實，大面積腦梗死與遠期嚴重出血事件發生密切相關[11]。目前國內外醫學界對于急性缺血性腦卒中伴心房顫動患者rt-PA靜脈溶栓時機選擇對于總體療效及安全性影響仍缺乏更充分循證醫學依據加以確證。

本研究結果顯示，觀察組患者溶栓有效率顯著高于對照組(P<0.05)；觀察組患者治療后1 d NIHSS評分顯著低于對照組(P<0.05)，表明rt-PA靜脈溶栓在急性缺血性腦卒中伴心房顫動患者發病3 h內應用有助于提高總體溶栓效果和早期保護受損神經功能；已有研究顯示，rt-PA能夠快速有效溶解已形成栓子，縮短血管再通時間，其中伴心房顫動者靜脈溶栓后6 h內血管再通率可達60%～75%，較對照組提高15%～20%[12]；對照組患者行靜脈溶栓后亦可見NIHSS評分顯著下降，則驗證發病后3～4.5 h行rt-PA靜脈溶栓治療的科學性。本研究結果顯示，2組患者治療后7 d NIHSS評分比較差異無顯著性(P>0.05)，本研究認為腦實質出血率上升導致患者遠期神經功能損傷加重是造成這一現象的關鍵原因。此外，2組患者隨訪mRS評分分級情況比較差異無顯著性(P>0.05)，證實發病后3～4.5 h范圍內行rt-PA靜脈溶栓遠期預后改善效果接近，如無相關禁忌癥均應積極有效進行rt-PA靜脈溶栓。

顱內出血被認為是rt-PA靜脈溶栓過程中主要嚴重并發癥之一，其中急性缺血性腦卒中伴心房顫動靜脈溶栓后顱內出血發生率甚至可達50%，且梗死面積越大和發病至溶栓時間越長則顱內出血發生風險越高[13-14]；本研究結果顯示，觀察組患者治療后腦實質出血發生率顯著低于對照組(P<0.05)，提示發病后3 h內行rt-PA靜脈溶栓有助于降低急性缺血性腦卒中伴心房顫動患者的腦實質出血發生風險。國外實驗研究報道，這一優勢與距發病時間越長則嚴重低灌注范圍越大有關[15]；同時2組患者出血性腦梗死和腦部癥狀性出血發生率比較差異無顯著性(P>0.05)，與以往國內外報道結果相一致[16]。

綜上所述，急性缺血性腦卒中伴心房顫動患者在發病后3 h內行rt-PA溶栓在可提高溶栓效果和促進受損神經功能恢復方面較發病后3～4.5 h溶栓具有明顯優勢，但在遠期療效和嚴重出血事件發生風險方面兩者接近。但受限于入選樣本量較少、隨訪時間過短、非隨機對照設計及缺少腦部血管影像學評估等因素，所得結論仍有待更大規模前瞻性臨床研究證實。