中藥治療帕金森病伴抑郁的療效和安全性

黑賞艷 許玉珉 陳 倢 秦劭晨 梁偉雄

(廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510403)

帕金森病是常見的老年神經系統變性疾病，其中40%～50%的患者并發抑郁，嚴重影響患者的認知功能和生活質量〔1〕。目前臨床上多采用普拉克索、阿米替林治療帕金森病伴抑郁，但長期服用可導致多數患者藥物耐受或難以忍受的運動及情緒障礙〔2,3〕。中藥在帕金森病伴抑郁的療效方面有其獨特的優勢，并且目前對此已經開展大量臨床研究，但各研究樣本量有限，質量不一，仍然缺乏可靠的循證醫學證據，這給臨床決策帶來困難。本文收集中藥治療帕金森病伴抑郁的隨機對照試驗(RCT)進行系統評價，為臨床治療提供更可靠的決策依據。

1 資料與方法

1.1研究類型 所有公開發表的中藥治療帕金森病伴抑郁的RCT。

1.2研究對象 納入患者的年齡、性別不限，符合帕金森病伴抑郁診斷標準。

1.3干預措施及對照措施 對照組采用西藥，試驗組單用或聯合應用中藥，療程、劑量不限。

1.4結局指標 ①臨床療效；②漢密頓抑郁量表(HAMD)評分；③統一帕金森病評定量表第Ⅱ部分(UPDRSⅡ)評分治療前后的變化；④藥物總不良事件發生率和單個常見不良事件的發生率，如睡眠障礙、口干、胃腸道反應等。

1.5排除標準 (1)非RCT，包括病例報道、經驗總結、綜述、摘要等相關文獻；(2)原始文獻試驗樣本基本信息不全；(3)不符合帕金森病伴抑郁診斷標準；(4)結局指標未指出或不明確。

1.6文獻檢索 計算機檢索中國知網(CNKI)、維普數據庫和萬方數據庫、Pubmed、Cochrane圖書館臨床試驗和專業資料庫，檢索時限為建庫起至2016年5月。手工檢索相關會議論文集。中文文獻檢索關鍵詞：“中藥”、“中醫”、“帕金森病伴抑郁”、“隨機對照試驗”，英文文獻檢索關鍵詞：“Chinese medicine”、“Parkinson′s disease depression”、“Randomized control trials”等。

1.7資料提取 由兩名評價員獨立納入和提取資料。提取資料項目包括文題、第一作者、發表時間、隨機分配病例數、人口學特征(平均年齡、性別、病程等)、干預和對照措施的種類、劑量和療程、療效評價指標等。由兩名評價員獨立對納入研究的質量進行評價。

1.8文獻質量評價 按照《Cochrane系統評價員手冊4.2.2版》推薦的評價標準評價納入的RCT的質量，包括隨機序列產生的方法、分配隱藏方案、盲法、失訪/退出情況。 同時，采用改良的Jadad記分法進行評分。意見不一致時通過討論解決或由第三方協助解決。

1.9統計學方法 采用RevMan5.2軟件。分類資料以相對危險度(RR)及其95%可信區間(CI)為效應統計量。計量資料采用加權均數差(WMD)作為效應統計量。若同質性好(P>0.1，I2≤50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；若同質性不好(P≤0.1，I2>50%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，并采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。采用倒漏斗圖分析評估潛在的發表偏倚。

2 結 果

2.1納入研究流程 檢索各數據庫，共檢索相關文獻145篇(CNKI 85篇，萬方數據庫29篇，維普數據庫31篇)，根據納入及排除標準，閱讀文題和摘要后，排除重復發表(91篇)、非RCT(25篇)、研究方向不符合(14篇)等文獻130篇，最終納入15篇，共1 043例帕金森病伴抑郁患者〔4～18〕。

2.2納入研究的基本特征 見表1。本研究納入的研究方法學質量普遍較低，多數未詳細給出隨機分配方法、盲法等信息，Jadad評分普遍小于5分。

表1 納入研究的基本特征

T：觀察組，C：對照組，-：研究未提及；結局指標：①臨床療效；②HAMD評分；③UPDRSⅡ評分；④藥物不良事件發生情況

2.3系統評價結果

2.3.1療效評價 共10篇文獻〔4,6～10,14,15,17,18〕報道了總有效率，中藥治療帕金森病伴抑郁的總有效率高于對照組〔RR=1.18，95%CI(1.09～1.28)，P<0.001〕，見圖1。

有13篇文獻〔4,6～17〕評價了HAMD評分，在改善帕金森病患者抑郁癥狀方面，中藥組較對照組有明顯提高，差異有統計學意義〔MD=-3.99，95%CI(-5.65～-2.33)，P<0.001〕，見圖2。

圖1 中藥組與對照組對帕金森病伴抑郁患者療效的Meta分析

圖2 中藥組與對照組對帕金森病伴抑郁患者HAMD評分的Meta分析

有8篇文獻〔4,8,12～16,18〕評價了UPDRS Ⅱ評分。Meta分析結果表明：在改善UPDRSⅡ評分方面，中藥組較對照組有明顯提高，差異有統計學意義〔RR=-2.73，95%CI(-5.02～-0.45)，P<0.05〕，見圖3。

圖3 中藥組與對照組對帕金森病伴抑郁患者UPDRSⅡ評分的Meta分析

2.3.2安全性評價 首先對總的不良事件(ADE)進行Meta分析〔4～6，8～11，13，15，17，18〕，結果發現中藥組較對照組ADE發生率更低〔RR=0.50，95%CI(0.28～0.87)，P<0.001〕(見圖4)，接著又分別對常見的不良事件進行分析，結果發現在睡眠障礙〔6，8，9，13，14〕及口干〔6，8，9，13，14〕等方面，中藥組低于對照組，差異具有統計學意義〔RR=0.31，95%CI(0.17～0.57)，P<0.001；RR=0.34，95%CI(0.19～0.62)，P<0.001〕，而在胃腸道反應〔4～6，8，9，11，13～15〕方面，二者則無明顯差異〔RR=0.86，95%CI(0.57～1.30)，P>0.05〕，見圖5。

2.3.3發表偏倚及敏感性分析 評價療效的文獻繪制的漏斗圖形態基本對稱，表明潛在的發表偏倚風險較低(見圖6)；HAMD及ADE評分漏斗圖形態不對稱，提示發表偏倚風險較高。按照《Cochrane 系統評價員手冊》的推薦標準，UPDRSⅡ、不良事件各亞組分析的納入文獻少于10篇，無法采用漏斗圖分析發表性偏倚。

進行敏感性分析時，分別剔除權重最大的研究和權重最小的研究后進行Meta分析，各項指標的統計結果方向均不變，表明本研究Meta分析結果穩定。

圖4 中藥組與對照組對帕金森病伴抑郁患者ADE發生率的Meta分析

圖5 中藥組與對照組對帕金森病伴抑郁患者常見不良事件發生率的亞組Meta分析

圖6 發表偏倚的漏斗圖

3 討 論

帕金森病患者中40%～50%會出現抑郁，表現為興趣減退、失眠障礙、自信缺乏、情緒不穩和自殺傾向等癥狀，嚴重影響患者的生活質量，增加家庭及社會的負擔。帕金森病伴抑郁屬于中醫“顫證”、“郁證”范疇，臨床證候以虛實夾雜為主，虛損多見于肝腎虧虛，實邪多以瘀痰為主。其病機是肝腎陰虛，腎水不足，水不涵木，虛風內動；肝風挾痰，瘀阻清竅，發為“顫證”；日久肝失疏泄，氣機不暢出現“郁證”〔19〕。中醫治療帕金森病伴抑郁多以疏肝解郁，活血化瘀，祛痰開竅，補益肝腎，滋陰養血，熄風化痰之法。臨床常用逍遙散、柴胡疏肝散、丹梔逍遙散、四物湯、杞菊地黃丸、醒腦靜注射液、補腎活血顆粒等，均取得了良好療效。

本課題收集公開發表的研究中藥治療帕金森病伴抑郁的RCT，客觀評價其研究質量，并對其進行Meta分析，客觀評估中藥對帕金森病伴抑郁的療效及安全性。結果表明：(1)中藥在總有效率，HAMD評分，UPDRSⅡ評分方面優于對照組藥物；(2)安全性方面，中藥組同對照組相比，可降低ADE發生率及睡眠障礙、口干等發生率，差異具有統計學意義。上述結果有利于臨床藥物的選擇，但由于納入的15個RCT中，所用中藥的配方不同，隨訪時間28～270 d不等，因此本次系統評價所得結論的論證強度受到削弱，仍需進一步開展大量的RCT對本研究的結果加以驗證。

本次研究仍存在以下不足：①納入的研究方法學質量評分偏低，存在隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法等信息不完整的缺點，難以控制混雜因素及偏倚風險；②部分納入的研究存在研究對象基本信息不全，無法準確獲取入組對象的人口學特征、病情程度、伴隨疾病等重要基線信息，影響了研究結果的客觀評價；③多數研究中的對照組提及采用常規治療方案，但并無進一步的詳細描述，從而影響合并數據后結果的穩定及可靠性。