美沙拉嗪治療脊柱關節炎的研究進展

葉曬曬 史曉飛

脊柱關節炎(spondyloarthropathies，SpA)，是指以中軸和(或)外周關節受累、具家族聚集傾向、血清類風濕因子(RF)陰性以及與HLA-B27相關為特點的一組多系統炎性疾病，包括強直性脊柱炎、反應性關節炎、銀屑病關節炎、炎性腸病關節炎、幼年脊柱關節炎以及未分化脊柱關節炎等[1-2]。這類疾病以肌腱附著點炎為基本病理改變，常常累及骶髂關節、脊柱四肢關節等。SpA在我國的發病率和致殘率都較高，如果疾病得不到控制，可發展至脊柱強直，關節(尤其是髖關節)強直，甚至殘廢，因此須及早診斷，及時治療[3-4]。在治療上，非甾體類抗炎藥(NSAIDs)具有抗炎、鎮痛作用或為一線治療藥物[5]，傳統緩解病情抗風濕藥(DMARDs)適用于長期控制疾病炎癥[6]。近年來Infliximab、Etanercept等抗腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑在SpA的治療上也取得良好效果，但因其價格昂貴限制了在臨床的應用，我們仍然希望尋找更經濟、有效的治療手段[7-8]。柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SSZ)有抗菌消炎和免疫抑制作用，同時抑制前列腺素合成以及其他炎癥介質(如白三烯)釋放，其中5-氨基水楊酸(5-ASA）是其產生療效的主要成分，目前廣泛用于SpA的治療[9]，尤其在外周關節病變的療效更優于中軸關節病變[10-11]。此外，SSZ存在過敏反應、白細胞減少、胃腸道癥狀、男性精子減少等不良反應，在一定程度上也影響了它的應用。美沙拉嗪(mesalazine，MS)與SSZ有效活性成分化學結構式相一致，故有可能也用于SpA的治療，因此近些年來有研究嘗試用MS治療SpA，本文擬就MS治療SpA的研究進行綜述。

1 MS的作用機制

1.1 藥理學特性 MS目前主要用于治療潰瘍性結腸炎、克羅恩病等炎性腸病，有效成分為潰瘍性結腸炎、克羅恩病等炎性腸病，有效成分為5-ASA，其能直接作用于腸道炎癥黏膜，抑制前列腺素及炎性介質白三烯的合成，從而對腸壁發揮顯著的抗炎作用，減少腸道病變。藥物在回腸和結腸釋放，僅有少量藥物被吸收入血，入血的藥物主要經肝臟首過效應代謝而形成乙?；畻钏岽x產物。乙?；x產物從尿道排出，未被吸收藥物隨糞便排泄。

1.2 抗炎作用 MS主要從以下幾個方面發揮其抗炎作用：①MS作用在四烯酸代謝途徑中的脂氧化酶和環氧化酶，抑制炎性介質白細胞三烯(LTB4)和前列腺素(PGE2)的生成，從而促進炎癥的轉歸[12]。②MS是一種有效的氧自由基清除劑，可抑制嗜中性粒細胞髓過氧化物酶活性，在高劑量時，MS可有效抑制中性粒細胞遷移、吞噬、脫粒等功能，加速嗜中性粒細胞凋亡，抑制絲裂原誘導的淋巴細胞轉化，通過對巨噬細胞遷移至炎癥病灶的有效抑制，從而達到消除氧自由基的目的[13-14]。這可能是其治療炎性腸病的一個重要機制。③MS在體外可誘導人中性粒細胞凋亡，避免這類細胞釋放大量的酶和炎性介質，從而不會對腸黏膜產生損害[15]。

1.3 免疫抑制作用 MS可抑制多種細胞因子的釋放，如IL-1、IL-2、IL-6、IL-12和腫瘤壞死因子(TNF-α)。MS能降低患者血清TNF-α、IL-6水平，從而抑制體內異?；钴S的免疫水平。此外，MS也具有抑制B細胞的作用，減少免疫球蛋白的合成。Bantel等[16]研究發現，MS通過抑制NF-κB的激活、促炎因子的表達而發揮抗炎作用，作者通過免疫組化的方法觀察到病變黏膜中NF-κB的活化非常明顯，經過MS治療后，NF-κB的活化被明顯抑制。過氧化物酶體增生物激活受體(PPARs)是核受體超家族成分，其中PPAR-γ在維持腸道黏膜完整性上發揮重要的作用。以發揮PPAR-γ在結腸黏膜上有較高水平的表達，與相應配體結合后參與結腸炎癥的調節。Jansson等[17]研究表明PPAR-γ參與βcatenin/Wnt信號傳導通路的調節。PPAR-γ激活后，可能通過下調c-myc誘導凋亡。c-myc是一種重要的轉錄因子，可以調節細胞的增生、生長和分化。其代謝產物發揮治療作用的確切機制尚不明確，可能與抗菌作用、促進炎癥部位腺苷釋放、清除和抑制多種炎性介質合成等發揮的抗炎作用以及抑制免疫細胞活性、加速凋亡等免疫抑制作用有關。

2 MS與SSZ

眾所周知，SSZ因其抗炎及免疫抑制作用，而廣泛應用于風濕性疾病的治療，尤其是在SpA的治療中具有重要的地位。研究表明[11]，SSZ是由5-ASA和SP以偶氮鍵結合而成的化合物，其經口服后于體內被細菌分解為5-ASA與SP，前者為治療SpA的有效活性成分，后者無明顯的治療作用，但卻導致了大多數的毒副作用，也限制了SSZ在臨床上的大劑量長期應用。

MS被認為是SSZ治療炎性腸病的活性成分，與SSZ的有效成分均為5-ASA，故其具有與SSZ相同的抗炎和免疫抑制作用。與SSZ相比，MS出現過敏反應、肝腎功能損害、胃腸道癥狀、男性精子減少等副作用的發生率明顯較少。因此，MS是否也能成為除SSZ之外另一種治療SpA的藥物，是值得進一步研究證實的。

3 MS治療SpA的臨床研究

MS在SpA治療作用的相關研究在20世紀八九十年代就有報道[11,18-20]，但由于并不是主要針對MS，也沒有引起足夠重視。5-ASA藥物名稱為MS，在相關研究中，5-ASA即指MS。腸道病變與SpA的相關性是眾所周知的[13]，早在20世紀八九十年代就有報道[11，18-20]研究SSZ中的何種成分在治療SpA方面是有效的，試驗選取90例處于活動期的強直性脊柱炎患者進行為期26周的隨機對照研究，隨機分為三組，分別給予SSZ 2 g/d、SP 1.25 g/d、5-ASA 0.8 g/d。結果示：在5-ASA治療組的任何疾病活動參數中都沒有顯著的變化。在SP的治療過程中，血清IgG、IgA和IgM的水平顯著下降，但其他變化都沒有達到統計學意義。在SSZ的治療過程中，血漿黏滯度、IgG和IgA水平顯著下降。試驗表明：在接受了SSZ或SP的治療后，患者的治療效果明顯好于5-ASA的治療。因此認為磺胺嘧啶是SSZ在治療SpA中的活性成分。但也有相反報道[21]，認為5-ASA是SSZ在治療SpA中的活性成分。對于此番截然不同的結果，van Denderen JC等[21]認為在之前試驗中MS劑量為0.8 g/d，MS是通過劑量依賴方式來發揮治療效果的，在治療炎性腸病時MS的用藥劑量可達到6 g/d，因此考慮其治療SpA無效的原因在于劑量太小。為了進一步證實van Denderen JC的觀點，其研究人員又做了另一項研究來觀察在強直性脊柱炎(AS)患者中應用劑量相對較高的MS的有效性和安全性。在這項開放的研究中，選定20名年齡在18～70歲之間的患者，試驗者服用MS，3～4 g/d，24周。在治療0、4、12和24周后獲得各項實驗室指標。研究結果示：ESR、CRP和整體評價有改善，但只有ESR(剛開始的29 mm/h和24周以后的25 mm/h)的變化具有統計學意義(P＝0.03)。其他疾病活動變量未見變化。結果表明：在應用MS治療AS后，除ESR有所下降外其他任何疾病活動變量沒有顯著改善。

Dekker-Saeys BJ等[22]進行了一項開放性研究來證明5-ASA可能是SSZ在治療SpA的有效成分。試驗分為兩組，第一組為20名正在接受SSZ(2 g/d)治療的SpA患者，調整藥物為5-ASA(Pentasa，2 g/d)；第二組為19名處于活動期的SpA患者在沒有SSZ的情況下接受5-ASA(Pentasa，2 g/d)的治療。結果：在第一組中，與前SSZ治療期相比，17名(85%)患者對醫生的臨床整體評估有很好的效果；而在第二組患者中，17名(89%)患者同樣取得了較好療效，紅細胞沉降率得到了顯著改善，具有統計學意義。結果表明：本研究結果支持試驗之前的假設，即5-ASA可能是SSZ在治療SpA的有效成分。

Thomson GT等[23]進行了另一項研究來探討MS在治療SpA方面的臨床有效性。Thomson GT等篩選了30名受試者，給予MS 1 500 mg/d、16周的治療，在試驗過程中若療效欠佳可調整治療劑量，并每4周進行一次臨床療效評估。研究結果示：30名患者中有29人完成了這項研究。受試者在晨僵、睡眠質量、僵硬和疼痛的嚴重程度、Dougados功能指數、病人和醫生全球指數等臨床評估方面均有顯著的改善。在研究期間，紅細胞沉降率和C反應蛋白也有所改善。結果表明：在SpA的患者中，MS在劑量范圍為1 500～4 000 mg/d耐受性良好，其臨床、物理和實驗室指標均得到改善，表明MS治療SpA有效。

4 展望

臨床研究表明SSZ對具有外周關節炎表現的SpA有較好的療效[24-25]。同樣的，有研究證實MS在治療SpA方面也具有顯著的療效，在不良反應方面，MS同樣存在，但其不良反應發生率明顯低于SSZ[26]。但是關于MS在治療SpA方面的相關研究為數不多，近些年也未再有新的研究，考慮其原因為近年來隨Infliximab、Etanercept等TNF-α拮抗劑的不斷問世，其不斷應用于臨床研究，并且取得了明顯療效，這些藥物給SpA的治療帶來了新的方向。但因生物制劑價格昂貴，較高的醫療花費造成了一定的社會經濟損失，這在一定程度上限制了其廣泛推廣使用。根據我國國情，廣大SpA患者因經濟原因，在治療方案的選擇上仍然會以傳統DMARDs為主。因此，MS在治療SpA方面很有可能和SSZ一樣，具有良好的應用前景，且價格低廉，但仍然需要更多、更深入的研究證實。