非小細胞肺癌免疫治療進展

張為民 謝波

南部戰區總醫院腫瘤科（廣州510010）

近年來非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）治療進展主要體現以下兩個方面：一是，對有明確驅動基因患者，進入個體化精準治療時代：EGFR、ALK、ROS-1、C-MET 等驅動基因突變∕融合相應靶點的小分子抑制劑已成為這類患者的首選一線治療；二是，對無明確驅動基因患者，免疫檢查點抑制劑的免疫治療：細胞程序死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑已被FDA 批準用于無驅動基因突變∕融合（野生型）PD-L1 表達≥50%患者的一線治療；化療與免疫檢查點抑制劑的聯合已成為無驅動基因突變∕融合（野生型）PD-L1 表達＜50%患者的標準一線治療。2018年免疫治療是NSCLC 治療最為耀眼的進展，使某些類型的晚期NSCLC 患者5年生存率提高到16%，有望成為慢性病，是繼分子靶向治療后的又一革命性改變。

自2014年美國FDA 批準抗PD-1 抗體Pembrolizumab 和Nivolumab 用于晚期黑色素瘤治療以來，其適應癥已擴展到十余種實體瘤。在晚期NSCLC 治療中的應用研究也進行得如火如荼，從二線到一線，從姑息到新輔助，可謂席卷NSCLC 治療的各個領域?；贑heckmate 與Keynote 系列研究數據，2015年Pembrolizumab 和Nivolumab 獲批用于NSCLC 二線治療，2016年Pembrolizumab 獲批用于PD-L1 ≥50%NSCLC 一線治療。2018年中國國家藥品監督管理局（CFDA）先后正式批準Nivolumab、Pembrolizumab 在國內上市，更為可喜的是近日國內原研PD-1 單抗藥物JS001 與SHR-1210 也相繼獲批上市，開啟了中國免疫治療的新時代。下面就近一年晚期NSCLC 免疫治療的相關研究進展進行回顧。

1 一線單藥免疫治療

基于Checkmate-017、Checkmate-057［1］和以中國人群為主的Checkmate-078［2］等大型Ⅲ期臨床研究結果，Nivolumab 免疫治療在晚期NSCLC 二線治療的地位已得到公認并被NCCN 等機構作為指南推薦。而Keynote 010［3］和OAK［4］研究也證實了Pembrolizumab 及Atezolizumab 在NSCLC 二線治療中優于化療。隨著Keynote 024［5］研究結果的公布，免疫治療從二線治療躍居到一線治療。Keynote 024 是第一個頭對頭比較免疫治療與化療一線治療無驅動基因突變∕融合PD-L1 ≥50%的晚期NSCLC 的Ⅲ期研究，結果顯示：Pembrolizumab 單藥無疾病進展生存（PFS）和總生存（OS）明顯優于標準含鉑雙藥化療。因此，2016年美國FDA 批準Pembrolizumab 單藥用于PD-L1 ≥50%晚期NCCN 一線用藥。Keynote 042［6］是一項試圖回答PDL1 ＜50%晚期NCCN 患者是否一線單用免疫治療的Ⅲ期研究，共納入1 274 例晚期驅動基因陰性且TPS ≥1%的鱗癌及非鱗癌NSCLC 患者，Pembrolizumab 對比含鉑雙藥化療。2018年ASCO 公布其研究結果：OS 在TPS ≥50%（20 mvs.12.2 m，HR＝0.69）、TPS ≥20%（17.7 mvs.13.0 m，HR＝0.77）、TPS ≥1%（16.7 mvs. 12.1 m，HR＝0.81）各亞組均有獲益，但主要獲益來自于≥50%的人群，再次鞏固了Pembrolizumab 單藥一線用于治療驅動基因陰性且PD-L1 ≥50%晚期NSCLC 患者的地位。值得注意的是：在Keynote 042 等既往研究中PD-L1 ≥50%、EGFR∕ALK 陰性NSCLC 患者只占晚期NSCLC 的27%，獲益人群有限。此外，Keynote 024 研究中入組東亞人群僅占13%左右，目前有關中國人群PD-L1 表達狀況尚缺少確切的數據，PAN 等［7］研究發現中國肺癌患者較西方人在基因表型上有所不同，TPS ≥50%僅占肺鱗癌15%，腺癌中只有2%～3%，明顯低于歐美人群1∕3 的高表達率。故而中國人群免疫治療療效與歐美人群是否如EGFR-TKI 一樣存在顯著差異需要進一步研究。

同為PD-1 的抑制劑，Nivolumab 作為一線用藥的Checkmate-026［8］卻得到了陰性結果，以TPS ≥1%為界值評估，Nivolumab 較化療組PFS 與OS 均未明顯獲益，在其后的回顧性分析中，發現高腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）患者ORR（47%vs.28%）及PFS（9.7 mvs. 5.8 m）優于化療組。目前晚期NCCN 一線單藥免疫治療僅有Pembrolizumab 和Nivolumab 的臨床研究數據，兩者均為PD-1 單抗，不同的PD-1 單抗的療效及作用機制可能存在不同，Pembrolizumab 和Nivolumab 作為一線用藥，孰優孰劣，尚缺乏頭對頭的對照研究。當然，相較選擇何種藥物，如何選擇相應的獲益人群才是關鍵。目前NSCLC 常用療效預測標志物為PD-L1 的表達及TMB。在以PD-L1 ≥50%為標志物時，NCCN 指南首推Pembrolizumab作為一線用藥并將TMB 推薦作為Nivolumab 免疫治療療效預測標志物。但PD-L1 表達本身存在異質性，也不能完全預測免疫治療療效，有PD-L1 陽性腫瘤不響應免疫療法，也有PD-L1 陰性腫瘤響應的，注定了PD-L1 不是一個完美的預測指標。TMB 目前檢測未標準化且無確定的閾值（有研究用組織10 mut∕Mb 作為閾值［9］，亦有用血液中16 mut∕Mb 作為閾值［10］），而Checkmate 227［9］最新數據發現TMB 高低人群OS 無差異，引發了TMB 是預測因子還是預后因子的爭議，故TMB 作為免疫治療標志物廣泛用于臨床實踐尚存在一定的質疑。尋找新的免疫治療預測標志物，選擇最可能從免疫療法受益的患者，是免疫治療不得不面對的一個重大問題。

2 一線聯合用藥

2.1 免疫聯合化療 2018年可謂是免疫治療聯合化療研究數據大爆發的一年。雖然依據Keynote-021［11］試驗數據，美國FDA 已于2017年5月批準了Pembrolizumab 聯合培美曲塞+ 鉑類用于既往未經治療的無EGFR∕ALK 突變的晚期非鱗NSCLC 患者的治療，把晚期NSCLC 治療帶入了一個新階段，即免疫聯合化療的全新模式。但Keynote-021 僅僅是一項Ⅱ期研究，近期，Ⅲ期研究Keynote 189［12］結果正式在NEJM 雜志公布，提示無EGFR∕ALK 驅動基因突變的晚期初治非鱗NSCLC，在標準化療培美曲塞+鉑類基礎上加用Pembrolizumab 可顯著延長PFS（8.8 mvs4.9 m），降低了疾病進展風險48%，各表達亞組均有OS 獲益，達到OS 和PFS 兩項主要研究終點。12 個月OS 率在TPS ＜1%、TPS 1%～49%、TPS ≥50%組分別為61.7%vs.52.2%（HR＝0.59，P＝0.009 5）、71.5%vs. 50.9%（HR＝0.55，P＝0.008 1）、73.0%vs. 48.1%（HR＝0.42，P＝0.000 1），與PD-L1 表達水平無關。在肺鱗癌方面，Keynote 407［13］顯示Pembrolizumab 聯合紫杉醇∕卡鉑，亦明顯改善中位PFS（6.4 mvs.4.8 m，HR＝0.56）及OS（15.9 mvs. 11.3 m，HR＝0.64），中位OS 在TPS ＜1%、TPS 1%～49%、TPS ≥50%組分別為15.9 mvs.10.2 m（HR＝0.61）、14.0 mvs.11.6 m（HR＝0.57）、NRvs.NR（HR＝0.64）。以上兩項Ⅲ期研究顯示無論是鱗癌還是非鱗癌，PD-1 單抗Pembrolizumab 聯合化療均較化療獲益，且與PD-L1 表達無關。

值得注意的是，對PD-L1 ≥50%這類患者，雖然2019年第2 版NCCN 指南同時推薦Pembrolizumab 單藥及Pembrolizumab 聯合培美曲塞+ 鉑類化療，優選Pembrolizumab 單藥。但Keynote 189 研究結果顯示Pembrolizumab 聯合化療的ORR 為61.4%，高于Keynote 024 研究中Pembrolizumab 單藥ORR（44.8%），12 個月OS 率相近，分別為73%vs.48.1%和70.3%vs.54.8%，Pembrolizumab 聯合化療是否優于Pembrolizumab 單藥值得進一步隨機對照研究。

除PD-1 單抗外，Impower132［14］Ⅲ期研究展示了PD-L1 單抗Atezolizumab 聯合培美曲塞+鉑類化療在EGFR∕ALK 野生型的晚期非鱗癌一線治療的陽性結果，PFS 優于化療（7.6 mvs.5.2 m，HR＝0.60），中期OS顯示了獲益趨勢（18.1 mvs.13.6 m，HR＝0.81），但差異未見統計學意義。與PD-1 單抗Pembrolizumab 聯合化療不同，PD-L1 單抗Atezolizumab 聯合化療療效與PD-L1 表達相關，低表達組（TC ≥1%且＜50%或IC ≥1%且＜10%）患者獲益少，PFS 較化療組無差異。另一項Ⅲ期研究Impower 131［15］同樣證實Atezolizumab聯合白蛋白結合型紫杉醇∕卡鉑一線治療晚期肺鱗癌PFS（6.3 mvs.5.6 m，HR＝0.71）優于化療，12 個月的無疾病進展率提高近一倍（24.7%vs. 12.0%），與Impower132 研究類似，中期數據顯示OS 并未取得陽性結果（14.0 mvs.13.9 m，HR＝0.96），且同樣顯示在PD-L1 低表達組及陰性組PFS、OS 獲益甚微?？梢姛o論在肺鱗癌或非鱗癌中，Atezolizumab 聯合化療PFS 雖也取得了陽性結果，但與PD-1 單抗不同，其結果似乎與PD-L1 的表達關系更為密切，在低表達組獲益少。這些結果提示PD-1 與PD-L1 單抗適宜人群也可能是不同的，其生物標志物的優化及檢測效能值得進一步探討，臨床上能否選擇PD-L1 單抗聯合化療有待Impower132 和Impower 131 研究的最終結果，是選擇PD-1 單抗還是PD-L1 單抗與化療聯合則有待頭對頭隨機對照研究來回答。

2.2 一線雙免疫聯合 AACR 報道的開放Ⅲ期研究Checkmate 227［9］探索了Nivolumab（3 mg∕kg，q2W）聯合Ipilimumab（1 mg∕kg，q6w）一線對比含鉑兩藥化療治療晚期NSCLC 的療效及安全性，共納入2 220 例患者（包括肺鱗癌或非鱗癌），該研究未排除驅動基因陽性患者，結果顯示：在高TMB 患者（TMB ≥10 mut∕Mb），Nivolumab 聯合Ipilimumab 顯著優于化療：mPFS 為7.2 mvs.5.5 m，HR＝0.58（P＜0.001），ORR 為45.3%vs.26.9%，OS 為23.0 mvs.16.4 m。Nivolumab 聯合Ipilimumab 療效與PD-L1 表達無關，PFS 在PDL1 ≥1%為7.1 mvs.5.5 m，在PD-L1 ＜1%為7.7 mvs. 5.3 m。今年10月19日美國FDA 要求的補充數據顯示：高TMB 和低TMB 患者人群的OS 數據無差異，對TMB 是否能做為療效預測指標產生了質疑，因此，FDA 已經決定推遲批復Nivolumab 聯合Ipilimumab 一線治療高TMB 患者的適應證。

在分享Checkmate 227 研究成果的同時，也不要忽視那些失敗的臨床研究帶來的啟示。MYSTIC Ⅲ期研究是將EGFR∕ALK 野生型的局部晚期或轉移性Ⅳ期NSCLC 患者隨機分組接受PD-L1 的抑制劑Durvalumab 單藥治療、Durvalumab 聯合抗CTLA4 抗體Tremelimumab 或標準鉑類化療。與標準鉑類化療相比，Durvalumab 作為單藥療法及與Tremelimumab 的聯合使用均未能顯著提高初治NSCLC 患者的OS。這無疑是令人失望的結果，可見如何合理應用雙免疫療法仍是值得探討的問題。

2.3 一線聯合抗血管生成 抗血管生成與免疫治療均可改善腫瘤微環境，有基礎研究顯示二者具有協同作用。Impower 150［16］是一項針對晚期非鱗NSCLC 的Ⅲ期隨機對照研究，入組患者不考慮驅動基因突變狀況及PD-L1 表達情況，采用一線含鉑雙藥化療聯合Atezolizumab 免疫及avastin（15 mg∕kg，IV，q3W）抗血管生成四藥聯合組，對比不加免疫治療的三藥聯合組，結果顯示EGFR∕ALK 野生型患者PFS（8.3 mvs.6.8 m，HR＝0.59，P＜0.000 1）、OS（19.2 mvs14.7 m，HR＝0.78，P＝0.016 4）均明顯延長，且無論PD-L1 表達與否均可獲益，但PD-L1 高表達者（TC ≥50%或IC ≥10%）OS 獲益更明顯（25.2 mvs.15.0 m，HR＝0.70）。對伴有EGFR∕ALK 驅動基因陽性者至少接受過一種TKI 治療失敗或不耐受的患者，四藥聯合組較三藥組同樣獲益（PFS：9.7 mvs.6.1 m），這是第一個在EGFR∕ALK 突變陽性患者中觀察到免疫治療可以顯著獲益的隨機研究。盡管目前該研究尚未能回答化療聯用抗血管和化療聯用免疫哪種組合更好，但現有研究結果已從臨床上印證了免疫治療與抗血管生成的協同作用，四藥聯合為晚期NSCLC 一線治療提供了新的聯合治療方案，也為驅動基因陽性TKI 治療失敗后提供了新的治療策略。但仍然存在適宜人群的選擇問題，四藥聯合的副作用及效價比問題也應引起足夠的重視。

2.4 免疫聯合放療 放療可帶來多種免疫調節的改變，將冷腫瘤轉變為熱腫瘤進而增強免疫治療的療效。Keynote-001 Ⅰ期試驗［17］中42 例患者之前接受過放療患者的PFS 與OS 都顯著長于未接受過放療的患者，分別為4.4 mvs.2.1 m 和10.7 mvs.5.3 m。在2018年ASCO 報道的一項Ⅱ期研究PEMBRO-RT［18］中，無論PD-L1 表達狀態，既往接受過至少一線治療的晚期NSCLC 患者，對比單用Pembrolizumab（200 mg，q3W）與Pembrolizumab 聯合單一轉移灶SBRT（在Pembrolizumab 治療前7 d 內接受劑量為3 × 8 Gy），共64例IV 期NSCLC 入組，ORR 分別為19%vs.41%，中位PFS 為1.8 mvs.6.4 m（HR＝0.55），初步顯示免疫聯合放療的前景。盡管目前對聯合應用時機、放療方式、放療劑量、副作用等均缺乏研究數據支持，但二者的聯合應用研究無疑將成為今后研究的熱點。

3 免疫治療在新輔助/維持治療中的作用

與靶向治療一樣，免疫治療在晚期腫瘤中獲得了突破性的進展后，開始步入輔助治療的舞臺。有研究者認為早期NSCLC 患者可能擁有更完整的免疫系統，更易誘導免疫激活，發揮免疫作用。這一理念在其它實體瘤中已被證實，如Ipilimumab 新輔助治療可使惡黑的5年OS 延長11%（65%vs.54%）［19］。近期在新英格蘭醫學雜志發表的一項關于NSCLC 早期免疫新輔助治療的研究［20］，共入組21 例Ⅰ期-ⅢA 期NSCLC 患者，術前4 周應用Nivolumab（3 mg∕kg，q2w），除1 例因Ⅲ級免疫相關性肺炎提前手術外，20 例按計劃手術，影象學評估2 例（10%）PR，17 例（85%）SD，1 例PD，DCR 達96%，病理顯示9∕21 例（43%）達MPR，初步顯示了免疫新輔助治療的療效及安全性，且發現新輔助免疫治療的療效與TMB 呈正相關。目前相關研究正在大力開展，如正在進行的Checkmate816、NEOSTAR 等等。

2017年公布的PACIFIC［21］是免疫維持治療的一個里程碑式的研究。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，對于無法手術切除、接受了標準含鉑方案同步放化療后未PD 的Ⅲ期NSCLC（包括鱗癌、非鱗癌）患者，無論PD-L1 表達情況，將PD-L1 的抑制劑Durvalumab（10 mg∕kg，2 周為一周期）作為維持治療，最長治療12 個月，主要研究終點為PFS 和OS。與安慰劑組相比，維持治療組延長PFS 超過11個月（16.8 mvs. 5.6 m，HR＝0.52），顯著提高了ORR（28.4%vs.16%），以TPS ≥25%作為cutoff 值，≥25%或＜25%PFS 均可獲益。2018年WCLC 上對PACIFIC 研究OS 數據進行了更新，證實Durvalumab 作為維持治療可明顯延長患者OS（NRvs28.7 m，HR＝0.68）及至死亡或轉移時間（28.3 mvs.16.2 m，HR＝0.53），但將TPS ＜1%和1%～24%的患者重新分組后，顯示與PFS 結果不一致，對TPS ＜25%的患者OS 獲益不明顯，對TPS ＜1%的患者OS 與安慰劑組無差異。該研究為免疫治療用于放化療后的維持治療的可行性及如何選擇人群提供了依據，Durvalumab 已作為1 類證據推薦用于III 期不可切除NSCLC 同步放化療后的維持治療，改變了局部晚期NSCLC 治療策略，免疫治療正逐步從姑息治療的角色參與到根治性治療的角色上。但PACIFIC 研究在設計時未對受試者進行統一的PD-L1 檢測及分層，今后對于部分選擇人群例如PD-L1 高表達Ⅲ期NSCLC 是否也可以直接應用免疫治療，而不再是維持治療，從而實現無法手術Ⅲ期NSCLC 去放療、去化療治療值得探討。同時，免疫維持治療的最佳持續時間、與放療聯合的時序、劑量等均是急待解決的問題。

4 免疫治療的副作用

隨著免疫療法在腫瘤治療中的廣泛應用，免疫檢查點抑制劑（ICPis）治療引起的免疫相關不良反應（irAEs）也越來越受到關注。irAEs 與傳統化療藥物和靶向藥物副作用明顯不同，皮膚反應、腸炎、肺炎、內分泌病變等發生率明顯增高。大多數的irAEs 并不明顯，但仍有10%左右的病人發生3～4 級免疫異常毒性，甚至威及生命。因此，2017年ESMO［22］和SITC［23］先后推出了毒性管理指南，2018年ASCO 聯合NCCN 發布了更全面的管理流程［24］。但現階段的推薦意見均來自低級別的臨床證據，irAEs 的處理仍然缺乏前瞻性大型研究支持，也遠不能應對臨床irAEs 的多樣化。例如聯合用藥時免疫治療相關的嚴重副作用增加，Impower131 研究中有29%的患者因AE 導致放棄治療，77%的患者有治療劑量調整，在keynote 189 也顯示了同樣的問題。在Checkmate227 雙免疫治療研究中，治療相關AE 導致停藥的比例是化療組的2 倍。目前irAEs 治療主要是應用糖皮質激素和免疫抑劑進行治療，但最佳使用劑量尚未得到確定，對于特殊人群如老年人、伴免疫病史的患者、合并慢性感染如HBV 等患者如何個體化處理，以及療效與irAEs 權衡的問題等等均需進一步完善。

5 總結與展望

在精準治療時代，靶向治療與免疫治療成為除傳統放化療之外的有力武器，免疫治療更是近一年來肺癌研究領域令人矚目的焦點，不斷更新肺癌治療的策略和理念，同時也給臨床上提出了更多的挑戰，如適宜人群的選擇、標志物的選擇、最佳治療方案的組合、不同免疫藥物的選擇、單藥還是聯合用藥、聯合的順序、時機、劑量、副反應的處理、療效的評估、耐藥的克服等等。所以對NSCLC 精準治療的探討仍是任重而道遠，只有深入持久地開展后續研究，不斷細化，非小細胞肺癌的診治才可取得突破性的進展。