四肢長骨創傷后骨髓炎的診療進展

張正東 李軍 李沁 王善璽 劉雷

1四川大學華西醫院骨科（成都610041）；2重慶市九龍坡區第二人民醫院骨科（重慶400050）

隨著交通業和建筑業的發展，高能量損傷頻發，由此導致嚴重的骨折，使治療困難且并發癥發生率升高，骨髓炎是骨折常見的并發癥，常導致患者的患肢功能喪失、疼痛增加和生存質量大幅度下降，常需要長期反復治療而導致住院時間延長，造成嚴重的經濟負擔和社會負擔，是困擾骨科醫生的重大難題［1-2］。鑒于對創傷后骨髓炎的診療是一項多學科協作的工作且對該疾病無規范的定義，2017年包括歐洲骨和關節感染學會（EBJIS）及國際內固定研究協會（AO∕ASIF）在內的組織協同制定了骨折內固定術后判定感染的專家共識［3］，對骨折相關感染作了明確的定義，其目的是為了規范臨床報告及提高文獻出版的質量，但人們對四肢長骨創傷后骨髓炎的治療規范仍處于不斷的探索過程之中。隨著技術水平的不斷完善和發展，四肢長骨創傷后骨髓炎的診療已有了顯著的進步，本文對這一疾病的診療進展作一綜述。

1 相關因素

目前認為性別、年齡、體質量、受傷部位、是否伴隨其它基礎疾病等因素在四肢長骨創傷后骨髓炎的發生具有一定的相關性。OVASKA 等［4］統計發現通常男性患者較女性患者患病率高，糖尿病患者在創傷后發生骨感染占較大比重。KORTRAM 等［5］統計結果顯示老年及肥胖者發病率較高，且下肢骨感染的發病率明顯高于上肢骨，其比例為11.8：5.4，開放性骨折感染率與閉合性骨折的感染率之比為11.4：7；在開放性骨折患者的Gustilo Anderson 分型中，伴有血管神經損傷的Gustilo III 型骨折感染率明顯高于I 型和II 型骨折。此外，多發傷、同一部位接受手術的次數、軟組織損傷及污染程度、免疫系統疾病伴隨者、肝腎疾病、褥瘡、靜脈導管的置入、營養不良、吸煙等因素與四肢長骨創傷后感染呈正相關［6］。

2 四肢創傷后骨髓炎的診斷

早期、準確的診斷四肢長骨創傷后骨髓炎對治療的效果及預后起著至關重要的作用。通常需要記錄有無開放性四肢損傷或手術史。急性感染體征上可出現經典的炎性體征（包括全身發熱、紅、腫、熱、痛）的任何組合，此外，有分泌物的竇道、創口內伴有易碎或變色的肉芽組織以及創口散發的惡臭可考慮為延遲深部骨感染的外在表現。通過詳細的病史和體格檢查之后，對疑是創傷后骨髓炎的患者需要進行全面的實驗室檢查、影像學檢查及組織學活檢來確立診斷。實驗室檢查包括血細胞、血沉（ESR）、C 反應蛋白（CRP）、白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNFα）等炎性標志物相關檢查，在急性骨感染時血白細胞可升高，而慢性骨感染或低毒力細菌感染時血白細胞計數常位于正常范圍的高值。血液炎性標志物通常會升高數倍，并且可作為疾病發展趨勢反映的指標，ESR≥70 mm∕h 被認為與骨髓炎相關，CRP 可作為診斷參考但特異性較差，如果患者出現全身癥狀則應該進行血液細菌培養［7］。對于不易確定的低毒感染，可以使用PCR 技術和DNA 測序技術對病原微生物進行檢測。一般來說，從竇道引流液中簡單的提取培養物來進行微生物的鑒定是不可靠的，需要多處進行取材包括深層分泌物或組織來進行微生物的培養及藥敏試驗可獲得可靠結果，對治療具有重要指導意義［8］。影像學方面來看，從感染開始大約2 周可出現X 線的變化，其按出現的順序是病變區域的軟組織腫脹、骨膜反應、骨質溶解和透亮、骨硬化以及竇道形成［9］。放射性核素標記的掃描雖然能夠顯示軀體發生骨髓炎的部位，但不能提供高分辨率的解剖區域界定，亦不能區分骨與軟組織的感染。CT 檢查比X 線更能詳細顯示骨髓炎的骨膜反應、骨質和髓質的感染以及死骨。MRI 是區分骨與軟組織感染的很好的方法，靈敏度高達100%，常在骨感染發生后3～5 d 即能發現病變，包括早期的骨水腫、皮質感染、軟組織感染及早期的竇道發育情況，但其圖像質量會受到內植物所產生的偽影所影響，還會因為對組織的水腫和瘢痕過于敏感而對診斷產生誤差。PET-CT 是一種利用特定放射性藥物的示蹤量來測量組織分子性質的技術，對骨髓炎診斷的靈敏度為93%，特異性為100%，能夠給外科醫生的手術計劃提供精確的骨髓炎病灶定位，并且受到內植物所影響很小，是目前診斷創傷后骨髓炎最為理想的影像學檢查手段［10］，但具有檢查費用昂貴的局限性。在取活檢方面，謝肇［11］和HAKE 等［12］提出應該在病變部位進行各層軟組織及骨組織（至少4 處）進行病理取材。AO∕ASIF 對骨折內固定術后發生感染的定義為：A，瘺管、竇道或傷口裂開；B，手術過程中發現膿液引流或滲出；C，術中疑似感染的深部組織細菌培養陽性；D，經組織病理學檢查發現術中的深部組織存在致病微生物。符合以上條件之一即認定為感染［3］。

3 分型

前Cierny-Mader 為常用的骨髓炎分型系統［13］，該系統基于生理疾病分為3 個種類（A 型為無其它基礎疾病或合并癥；B 型為有1 個或更多的合并癥，增加了治療失敗的風險；C 型為治療的好處超過了可能的風險）以及4 個感染的解剖階段（I 型：髓質型，Ⅱ型：淺表型，Ⅲ型：局限型累及骨皮質的全層厚度，Ⅳ型：彌漫型即包括軟組織在內的全層感染），結合起來可分為12 等級。該系統有助于指導在手術清創范圍治療的臨床決定，HAKE 等［12］指出Cierny-Mader 的分類方案并沒有考慮長骨的縱向解剖位置如病灶是否位于骨骺、干骺端或骨干，該缺陷對治療方式的選擇產生了局限性。

4 治療

四肢長骨創傷后骨髓炎的治療主要包括敏感抗生素的使用、手術清創、骨的穩定和重建、軟組織的重建覆蓋，對于迅速擴散的壞疽感染、保肢風險太大的患者采取截肢手術處理。

4.1 徹底清創 在急性開放性骨折的情況下，徹底清除失活的組織和異物，以避免給微生物創造良好的生存和繁殖環境這一理念是至關重要的。在過去的一段時間里人們認為使用高壓脈沖對開放性骨折的創口進行沖洗是標準的做法，而最近的研究顯示高壓脈沖的使用對開放性骨折存在感染的危險因素［14］。對于已經存在的骨髓炎，需要清創去除竇道、無血供的死骨、壞死的軟組織及受細菌污染的內固定物。過去認為清創的標志需要達到骨質的“辣椒征”來確定術中清創的邊界。HOGAN 等［15］認為術中判定死骨界限的方法不能單純依靠“辣椒征”來確定，他建議使用整塊切除腫瘤的理念來清除死骨，有時甚至需要截除正常骨組織5 mm 以上的斷端及感染的軟組織。當感染在長骨髓內釘存在的情況下發生時，感染有可能沿整個髓內釘和長骨的髓腔延伸蔓延，因此，清創時將髓內釘拔除后，應徹底清理髓管，包括清除感染的碎屑、感染的骨內膜及骨組織。研究表明持續封閉負壓引流技術對清創后創口細菌的排除、恢復局部血循環、再生肉芽組織、減輕局部水腫和降低感染發生率有著出色的作用［16］?？傊?，徹底清創是治療四肢長骨創傷后骨髓炎成功的基石，在清創徹底的基礎上再進行抗炎及骨和軟組織的重建。

4.2 控制感染 在過去的幾十年中，骨髓炎的細菌譜發生了較大變化，金黃色葡萄球菌仍是骨髓炎發病最常見的病原菌［17］，其它亦有表皮葡萄球菌、真菌及分枝桿菌等。需要值得警惕的是近年來在骨髓炎病灶處出現治療極為困難高度耐藥的腸球菌、產超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）的銅綠假單胞菌，以及發生率呈上升趨勢的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）菌株［18］，這一系列的細菌讓骨髓炎的治療顯得尤為棘手。當患者考慮為骨髓炎，在等待分泌物或病理組織的細菌培養和藥敏結果時，可以進行經驗性抗生素治療，待藥敏結果確定之后根據實際情況選擇敏感抗生素。常規來說，骨髓炎的全身性抗生素治療一般為敏感抗生素使用6～8 周，但骨髓炎及骨壞死的部位常缺乏血供使抗生素無法到達病灶部位，且細菌在內植物材料的表面可以形成生物膜，而生物膜可產生自我保護性的多糖和蛋白質從而降低抗生素的殺菌療效，又為骨髓炎的進展起著推進作用。全身應用抗生素不能在生物膜界面達到殺菌濃度，而機械清創去除生物膜和局部置入的抗生素骨水泥目前被證明是有效去除和防止生物膜再次形成的可靠方法，且對內臟的毒副作用比全身用藥來說更低［18］。目前較為常用的是聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）或硫酸鈣（CS）聯合敏感抗生素制成的骨水泥間隔植入嚴格清創后的骨缺損部位，但PMMA 抗生素骨水泥需要手術二次取出、不能維持局部抗菌藥物的高濃度和仍有生物膜細菌感染的風險存在的局限性；硫酸鈣抗生素骨水泥抗菌效果較顯著，卻易發生切口無菌性滲出的并發癥。HUH 等［19］的研究證明抗生素納米顆粒和納米級抗生素載體在治療慢性骨感染的療效較為顯著，并且副作用極小。FERGUSON等［20］的研究證明陶瓷復合材料作為可降解抗生素載體的運用也取得良好的臨床效果。隨著科技的發展，在未來將會有不同負載抗生素的材料應用到該領域并會取得理想的療效。

4.3 骨與軟組織重建術

4.3.1 植骨與皮瓣轉移術 創傷性骨髓炎常伴隨不同程度的骨和軟組織缺損。目前的移植骨包括3 種類型：自體骨移植，同種異體骨移植以及異體移植物移植。傳統的自體骨移植已經成為最常用的治療骨缺損的方法，其優點為：容易獲得，有良好的骨誘導性和骨傳導性，不會引起免疫反應或傳染病的傳播，已經成為最常用的治療骨缺損的方法［21-22］。自體骨移植通常取自患者自己的髂棘，但骨缺損較大時，髂棘作為供骨區所能夠獲得的骨量是有限的。近年來有報道［23］一項新的鉸刀-沖洗-抽吸技術（reamer irrigator aspirator，RIA）技術、可以避免出現從髂棘自體骨移植骨量不夠的局限。其RIA 對髓腔產生的壓力較普通的擴髓釘小，微栓子發生率低，但仍有術后切口疼痛、取骨區骨缺損、肺栓塞、心肌梗死和醫源性骨折的潛在可能，故在操作時仍需小心輕柔。供骨的選擇首先應考慮植入其有良好的骨誘導性和骨傳導性的松質骨，亦可在植骨的同時加入骨形態發生蛋白BMP 2 或BMP 7、骨髓抽吸濃縮骨祖細胞、富血小板血漿等輔助材料促進骨的再生。此外，帶蒂骨瓣及肌皮瓣亦是骨與軟組織重建較好的選擇方式［24］。劉軍等［25］采用一期徹底清創、改良負壓封閉引流技術治療，二期再行腓腸肌內側頭肌皮瓣移植修復創面，三期更換內固定、植骨或單純植骨治療了13 例患者均取得滿意療效，無感染復發及截肢。劉學光等［26］使用足背動脈島狀皮瓣聯合載萬古霉素硫酸鈣治療11 例伴有軟組織缺損脛骨遠端創傷性骨髓炎，所有患者均取得愈合。在一系列植骨與皮瓣技術不斷改良和大膽嘗試的條件下，骨與軟組織的重建取得較為理想的效果。

4.3.2 Masquelet 技術 即由Masquelet 首次提出的膜誘導技術［27］。該技術由兩個階段組成：一期徹底清除死骨、壞死軟組織及異物，將不含抗生素的整塊骨水泥植入骨缺損區，并一期行皮瓣轉移覆蓋軟組織缺損部位，骨水泥作為一個間隔來連接骨的兩個斷端以保持患肢的長度，且骨水泥在骨缺損處可誘導形成類似于骨膜的組織即誘導膜；在第二階段，6～8 周后，將誘導膜輕柔切開，切開時需要注意保護膜的完整性，避免醫源性損傷誘導膜的新生血供。把骨水泥取除后，于骨缺損部位填入足量松質骨，嚴密縫合誘導膜，再用鋼板、髓內針或外固定架固定使其肢體穩定促進其愈合。有學者［28］提出誘導膜含有骨祖細胞及具有刺激成骨的生長因子，這不僅為后期植入骨的生長提供良好的生物微環境，還可促進骨的重建和血管化以防止植入骨被吸收；GIANNOUDIS 等［29］報道使用這種技術已經有效的治愈了長達25 cm 的骨缺損。MORELLI 等［30］回顧性了427 例使用膜誘導技術治療骨感染的臨床效果分析，結果顯示骨愈合達到89.7%、感染治愈率達91.1%，主要并發癥為淺表感染為4.9%，深部感染為4.4%。最近MORRIS［31］報道使用Masquelet 治療12 例脛骨骨缺損，僅5 例達到骨愈合，另外5 例在治療過程中發生感染，另2 例因為嚴重感染而截肢。近來Masquelet 技術得到不斷的改良，予以充分發揮該方法治療四肢長骨創傷后骨髓炎的有效性。Masquelet 技術具有術后愈合快、并發癥少、感染率低等優點。其缺點為：操作至少需要兩次分期完成、如果第一步操作的結果不理想可能需要累加一期的清創次數、對骨量要求大，有發生供骨區疼痛、感染、瘢痕等并發癥的可能，且對醫師的技術要求高，需要醫師嚴格按照其操作流程來完成。

4.3.3 Ilizarov 技術 1969年ILIZAROV 首次提出他們使用Ilizaorv 技術治療一個長管骨的骨缺損［32］。其開創了“張力-應力法則”在治療骨髓炎切除術后骨與軟組織缺損修復，并可使肢體畸形矯正康復，并確保感染性骨不連的愈合［33-34］。在經皮進行多平面交叉穿針的微創條件下對骨折端進行加壓并牢固固定，均勻分布應力的同時抵消應力遮擋。其原理是給有活力的組織持續穩定的牽張，激活并維持組織細胞的增生和生長，由于骨髂具有很強的再生能力和可塑能力，維持合適的牽張力和應力會實現骨與軟組織的同步再生。其主要有單向壓縮、單向牽張、急性壓縮和逐漸牽張成骨等幾種方式進行。其基本技術是保留骨膜和髓質血管的骨皮質截骨造成一個微骨折，啟動一個骨痂愈合的過程，在保持固定7～10 d 后，持續1 mm∕天的緩慢牽張，并隨著時間的推移填補缺口直至愈合。MCNALLY 等［35］最近使用Ilizarov 技術對79 例脛骨感染性骨髓炎進行治療，其中76 例脛骨感染得以根除并骨愈合，愈合率為96.2%，2 例去除環形固定架之后發生再骨折，1 例因感染不能控制而截肢。王善璽等［36］回顧性分析了Ilizarov外固定架對45 例四肢長骨感染性骨折不愈合的臨床治療效果，除了1 例截肢以外，其余患者全部獲得感染的根除并痊愈。Ilizarov 技術已經走過了漫長的道路，其通過機械刺激和調制的愈傷組織治療骨不連重建大段骨缺損遠遠超出髂骨填充植骨。更重要的是，這項技術使再生骨獲得優良的愈合質量從而達到保肢的目的。然而，Ilizarov 也有其包括釘道感染、鄰近關節功能障礙、再骨折、肢體畸形、治療時間長、患者容易產生心理障礙等缺點，需要進一步完善和改進。此外，一些其它的方法如：帶有抗生素涂層髓內釘、可生物降解的抗生素傳輸系統、多孔納米鈦支架、高壓氧、脈沖電磁場、超聲波［37-38］等逐漸在四肢長骨創傷后骨髓炎的治療中嶄露頭角并取得了一定的療效。

5 小結

四肢長骨創傷后骨髓炎導致的致殘率和截肢率相當高，治療手段雖然較多，但程序都較復雜且耗時漫長，治療的目的是骨和軟組織的重建愈合，以及患肢恢復良好的運動功能以提高患者的生存和生活質量。在治療過程中，清創的徹底性、抗生素的使用、骨缺損的穩定及重建、軟組織長度的恢復及后期功能活動的鍛煉都需要注重操作規范及治療原則，避免不必要的并發癥發生。雖然Ilizarov 技術治療四肢嚴重感染的骨髓炎已成為國際公認的有效方法，其技術的局限性亦存在改良的空間。Masquelet 技術也為治療四肢長骨創傷后骨髓炎提供了可選擇的手段，但其安全性和療效還需要進一步探索和總結。臨床治療四肢創傷后骨髓炎時需遵循患者病情的個體化原則，選擇最佳的治療方案。