關于卒中后抑郁發病機制的研究新進展

劉增雪 陸靜玨 周一心

[摘要] 卒中后抑郁是腦卒中后常見的并發癥之一，發病率高，其發病機制復雜多變，國內外學者主要認同生物學機制和社會與心理學機制兩種學說，生物學因素包括神經遞質、炎性細胞因子、病灶部位、同型半胱氨酸、基因突變、神經生長因子等，均與卒中后抑郁的發生密切相關。社會與心理學因素包括人口學因素、失眠、社會支持系統、家庭關系、生活方式以及生活不良事件等，可影響卒中后抑郁的發生與發展。中醫對臟腑、氣血陰陽病因病機的闡述也與卒中后抑郁的發生密切相關。但卒中后抑郁的形成機制目前尚無明確結論，人們仍需進一步研究相關因素對于疾病發生的作用與聯系。

[關鍵詞] 卒中后抑郁;生物學機制;社會心理學機制;病因病機

[中圖分類號] R274? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）01（b）-0024-05

[Abstract] Post-stroke depression is one of the common complications after stroke. The incidence is high and its pathogenesis is complex and changeable. Scholars at home and abroad mainly believe that there are two theories： biological mechanism and social psychological mechanism. Biological mechanism includes neurotransmitter， inflammatory cytokines， lesion site， homocysteine， gene mutation， nerve growth factors， which is correlated to the post-stroke depression. Social and psychological factors， including demographic factors， insomnia， social support， family relations， way of life and adverse life events， all can affect the occurrence and development of post-stroke depression. The explanation of TCM etiology and pathogenesis is also closely related to the occurrence of post-stroke depression. However， the formation mechanism of post-stroke depression has not yet been clearly concluded. People still need to further study the role and relationship between related factors and disease occurrence.

[Key words] Post-stroke depression; Biological mechanism; Social and psychological mechanism; Pathogenesis

腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD），是腦卒中后患者出現不同程度的認知和語言功能障礙以及情感行為變化，是腦血管病常見的并發癥之一。PSD以顯著的情緒低落為主要癥狀，伴有睡眠障礙、興趣減退，或有明顯的軀體癥狀，甚至有自殺傾向。約1/3的卒中患者會在卒中后的某一時刻發生PSD，而且發病后的第1年內患病率最高（約1/3），此后逐漸降低[1]。PSD作為一種繼發的抑郁癥，具有較高的發生率、病死率以及漏診率[2]，嚴重影響患者的心身健康，不僅增加了患者的護理難度，還給患者自身及家庭帶來沉重的負擔，因此人們愈發重視對PSD發病機制的研究。

有關PSD的發病機制眾說紛紜，近年來國內外對其進行了一系列的研究，目前關于PSD發病機制研究最多的分別是生物學機制和社會與心理學機制。本文就這兩種學說的研究進展以及中醫對于該病病因病機的認識進行闡述。

1 生物學機制

1.1 神經遞質與PSD相關性研究

從20世紀70年代觀察到腦卒中病變部位與PSD的發生有關以后，關于PSD生物學機制的假說越來越多。有研究表明PSD是腦血管意外后大腦中的神經遞質異常引起的，5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）和乙酰膽堿（ACh）主要參與睡眠、精神活動、情緒變化等生理活動，具有廣泛生物學活性，與抑郁情緒的發生有關[3]。5-HT、NE和ACh都由神經纖維上行至海馬，5-HT能和NE能神經元胞體位于腦干，其軸突通過丘腦和基底神經節到達額葉皮質，若病灶位于這些部位，就會影響該部位的神經遞質通路，影響神經遞質釋放而出現抑郁癥狀。章顯寶等[4]通過復制PSD模型發現，大鼠造模后，腦內單胺類神經遞質間平衡失調，導致卒中后抑郁的發生，5-HT、NE較正常組顯著降低，經針刺干預后，模型組大鼠腦皮層5-HT1AR和去甲腎上腺素α2（NEα2R）的表達量降低，5-羥色胺轉運體（5-HTT）的含量提高，進而提高腦內5-HT和NE的含量，抑郁癥狀得到明顯改善。肖偉等[5]研究發現通過治療PSD模型可以提高神經遞質的釋放水平，提前預防和治療PSD。

1.2 炎性細胞因子與PSD相關性研究

近期研究認為免疫炎性反應可能參與PSD的發生發展過程[6]。有學者提出細胞因子與PSD的發生密切相關，認為炎性因子，如C-反應蛋白、腫瘤壞死因子-α等，增多會導致炎性反應和吲哚胺2，3-二氧化酶的廣泛激活，特別是雙側皮質及基底核部位，導致相應部位的5-HT的減少，從而發生PSD[7]。相關研究發現，腦卒中患者可能由于炎性反應狀態下的機體失衡導致腦內神經遞質分泌失衡，從而引起PSD的產生[6-7]，朱鳴峰[8]選取腦卒中后患者為研究對象，分為非抑郁組與抑郁組及輕度抑郁組與重度抑郁組，比較各組患者在腦卒中后28 d時血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）濃度水平。結果顯示，抑郁組患者血清中TNF-α的濃度比非抑郁組患者高，而在所有抑郁患者中，重度抑郁組患者較輕度抑郁組患者TNF-α水平高，牛海玲等[9]研究結果與之相似。所以，炎性細胞因子表達水平與PSD病情嚴重程度有關，PSD患者抑郁越嚴重，細胞因子水平升高程度越明顯，提示該因子可以反映PSD患者的疾病嚴重程度。炎癥介質C-反應蛋白可以促進PSD的發生進程，所以臨床上可以作為卒中患者是否發生PSD的預測因素。所以炎性細胞因子可作為PSD發生的風險因素。

1.3 神經內分泌與PSD相關性研究

下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT軸）反映甲狀腺功能的變化情況，有研究顯示，急性腦梗死患者的HPT軸發生了明顯的抑制，導致無活性的血清游離甲狀腺素（FT4）水平升高，有活性的血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）及促甲狀腺素（TSH）水平下降，與單純卒中組患者對比，卒中后抑郁組患者血清中FT3和TSH水平顯著降低，FT4水平升高，可能與卒中神經功能損傷程度對內分泌系統的影響有關，提示急性腦梗死患者的損傷程度越重，HPT軸的抑制時間越長，發生PSD的風險越大[10]。下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸），啟動中樞下丘腦，分泌促腎上腺皮質激素（ACTH）和糖皮質激素（GC），GC參與人體行為、調節情緒等，卒中發生時，機體出現應激反應，GC含量增多，節律紊亂，抑制海馬顆粒細胞下區的神經干細胞增殖，導致海馬萎縮，從而誘發抑郁癥狀[11]。

1.4 卒中病灶與PSD相關性研究

目前對卒中病灶部位的關注較多，有學者提出大腦損害的部位與PSD的發生密切相關[12]。有研究發現卒中部位在左側大腦半球與PSD的發生有關。卒中病灶破壞5-HT能神經元和NE能神經元的通路，使這兩種神經遞質水平降低而產生抑郁[13]。徐麗麗等[14]研究發現，病灶位于左側半球的患者在語言能力、記憶能力、執行能力均顯著低于病灶位于右側半球及雙側者，顯示病灶在左側半球的患者比病灶在右側及雙側半球的患者認知功能受損嚴重。張敏等[15]對本院缺血性腦卒中患者進行研究，結果表明病灶位于左側半球是PSD發生的危險因素。但是一項病灶部位的系統評價表明，右側半球的病灶與PSD的發生有關[16]。也有研究表明PSD的發生與病灶的部位沒有關聯。溫尊甲等[17]對首次卒中患者卒中部位與PSD相關性的Meta分析未發現PSD的發生與卒中部位相關。國外學者Bhogal等[18]對有關PSD與病灶部位的文獻進行薈萃分析，認為研究者們在研究方法上的不同，例如對PSD的評估標準、數據分析方法不同、設計方案的差異等，存在較大的混雜因素和偏倚，導致研究結果可能出現較大的差異。

除以上因素與PSD的發生相關之外，血漿同型半胱氨酸、基因突變[19]、神經生長因子[20]等因素也與PSD的發生相關。有研究表明C-反應蛋白（CRP）水平可以促進PSD的發生和進展，可能成為診斷PSD并評估抑郁程度的重要參考因素[21]。目前關于PSD的生物學機制的研究眾多，但存在研究樣本量較小、抑郁評估標準不一等問題[1]，因此，需要進一步規范研究，以更好地了解PSD的生物學機制。

2 社會與心理學機制

目前對于PSD的社會與心理學機制研究相對較少，但人們對該機制的關注越來越多。卒中患者可能會面臨神經功能缺損、生活能力下降、家庭及社會地位改變等問題，導致患者心理平衡失調，易產生失望、悲觀的情緒，由此對PSD的產生有一定的影響。有研究表明，人口學因素，如年齡、性別、婚姻、文化程度、經濟收入等與PSD的發生發展有密切的聯系。馬艷茹等[22]研究發現，中青年患者PSD的發生率高于老年患者，可能與中青年承擔更重要的家庭及社會責任有關，心理負擔過重，更易發生抑郁。但有學者發現高齡患者較低齡患者更易發生PSD[23]。也有人認為PSD的發生與年齡無關，結論的差異可能與各中心選擇的病例不同有關[24]。也有研究表明女性患者PSD發生率高于男性，性別因素將成為PSD發生的獨立危險因素[25]。家庭系統支持差、文化程度高是PSD的獨立危險因素，而經濟收入則與PSD的發生無關[26]。有研究表明行為類型對PSD患者的影響明顯，A型行為類型患者PSD的發生率高于非A型行為類型患者[27]，因此未來可加強對人口學因素的研究，以便更全面的了解其對PSD發生發展的作用。

Hayley等[28]通過一項大樣本研究，證明失眠與抑郁癥有極大的關聯，但是失眠與PSD研究的相關報道卻很少。有學者研究發現失眠與PSD發生緊密相關，失眠可能會導致各種心理問題[29]，而抑郁癥就是常見的精神疾病之一。因此，長期睡眠障礙可能也會導致PSD的發生。腦卒中恢復期的患者由于長期的社會隔離、心理支持治療不到位、家庭關系不和睦等都可能會加速PSD發生。有研究表明獨居是誘發老年人抑郁的危險因素，但沒有明確報道說明獨居與PSD發生的相關性[30]。對于患者的社會支持，在腦卒中恢復期患者的生活中有至關重要的作用，良好的人際關系和廣泛的社會網絡是腦卒中患者發生PSD的保護因素。家庭因素對PSD的發生也有重要的作用，田冉等[31]認為，家庭護理干預能有效地預防和改善腦卒中患者的抑郁情況和生活質量，因此，積極的家庭關系及心理支持可以有效幫助腦卒中患者消除抑郁情緒，改善PSD患者的生活質量。

臨床醫師通常用卒中量表（NIHSS）評估腦卒中患者的神經功能缺損程度，分數越高，說明神經功能受損越嚴重，用Barthel（BI）評分評估卒中患者的日常生活能力，有研究表明，PSD的嚴重程度與NIHSS評分和BI評分有著密切的關系[32]。Sun等[33]研究發現神經損傷程度是PSD的一個重要風險因素，PSD患者的NIHSS評分大于非PSD患者。通過BI評分評價抑郁程度與神經功能減弱的相關性，說明PSD的形成與日常生活不良表現有關聯。生活中的應激事件，也可能成為PSD發生的風險因素，而良好的社會支持系統可以改善不良事件對患者產生的影響，從而促進患者的身心健康，提高患者的生活質量。

3 PSD的病因病機

PSD是中風后出現的情志之郁，在中醫學中為“郁證”，是中風的變證。中風病機多屬陰陽失調，氣血逆亂，與心、腦、肝、腎密切相關，郁證的病因多為情志所傷，與心、肝、脾密切相關。PSD為中風后發生的情志疾病，其病機可認為是在機體陰陽失調、氣血逆亂的基礎上，相關臟腑功能失調及病理因素共同作用的結果。

3.1 腎精虧損是PSD的發病基礎

中風的發病多是在腎精不足的基礎上，復因氣血失調、飲食不節、勞逸失度或者外邪侵襲等引發。腎精是生命之本，是機體各個臟腑功能正常作用的物質基礎，腎精的生理作用的發揮依賴于腎臟的封藏和激發功能，因此，腎臟的精氣虧盈與機體氣血運行、臟腑功能的發揮有密切的關系?！鹅`樞·海論》說：“腦為髓之?！?，腎精虧損，導致氣血生成不足，故而髓海不足，腦失所養，出現猝然昏倒、不省人事、半身不遂等中風癥狀，中風患者心腦功能失調，神失所養，神明被擾，影響一切受大腦支配的精神、思維等活動，則易出現精神、意識異常，情緒低落、興趣降低、煩躁郁悶等抑郁癥狀。因此腎精虧損是PSD發病的基礎。

3.2 肝氣郁結是PSD的發病根源

《景岳全書·郁證》中提出因郁而病和因病而郁之說，認為情志不暢、憂思郁怒為發病的主要原因?！陡裰掠嗾摗り栍杏嚓幉蛔阏摗诽岢觯骸八臼栊拐吒我??！惫糯t家認為郁證乃肝失疏泄，肝氣郁結于內的結果。肝有藏血之能，因中風患者氣血失調，肝失所養，疏泄功能不能發揮，從而肝氣郁結，表現為情志不穩，或低落消沉，默默不欲語，喜嘆息，情緒不寧，精神萎靡，或急躁易怒，不能自控等癥狀。故肝氣郁結是本病主要的根源。

3.3 脾虛失運是PSD發病的關鍵因素

《素問·經脈別論》：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺?！逼⒛讼忍熘?，主運化水谷精微，輸布于五臟六腑，維持水液代謝的正常運行。若脾氣虛弱，運化功能不能正常進行，則水谷精微不能濡養各臟腑器官，致臟腑功能失常。中風患者久病后氣機逆亂，脾失健運，水濕內停，易致痰濕中阻，氣血不暢，蒙蔽心腦，則患者易出現憂思郁悶、精神不振等癥狀。中風病纏綿難愈，而久病后患者素體脾虛失運，則痰濕偏盛，痰瘀伏于體內，易引起氣血逆亂，痰濕上阻蒙蔽清竅而發郁證。

《靈樞·本神》說：“所以任物者謂之心?！毙臑槲迮K六腑之主，是思維活動的主要器官，卒中患者病位在腦，腦絡失養，心神受損，臟腑功能失調，則表現為精神失常，情志失調，郁證由此而發。在中醫角度，郁證主要為氣、血、痰、火、濕、食六種郁證，多屬實證，若久病不愈，則易由實轉虛，損耗氣血臟腑，形成各個臟腑的病變，因而，郁證的形成與轉歸復雜多變，影響全身各個臟腑功能，尤以心、肝、脾、腎為主。PSD的產生主要基礎為腎精虧損，根源是肝氣郁結，關鍵在于脾虛失運，導致氣滯痰瘀，痰濕蒙蔽，其病機亦可相互轉化，虛實夾雜，因此在臨床治療中應辨證論治，望聞問切，分析患者所屬病證，辨證施治，方可緩解其癥狀。

4 總結與展望

PSD是卒中患者常見的并發癥之一，因其高發病率、高死亡率以及高漏診率的特點，廣大學者對其關注越來越多，而在臨床工作中，對PSD的早期篩查與預防尤其重要，因此，探索PSD的發病機制就成為了醫學界的重要課題。目前提出較多的神經遞質學說與PSD的發生發展密切相關，大量實驗研究也為該學說提供了依據，腦梗死部位與PSD密切相關的機制也與神經遞質學說密不可分，二者互相關聯。而對炎性細胞因子與內分泌系統的改變與PSD的相關性的研究相對較少，但仍可發現其與PSD的發生發展有關。社會與心理學因素對PSD的發生也至關重要，其中人口學因素、社會支持系統、家庭關系、生活方式以及生活不良事件等均有可能成為PSD發生的風險因子。然而目前國內外多數研究認為PSD的發生并非單一機制所能解釋，雖然大量的實驗與研究對其發病機制進行探討，但目前尚未有明確的結論，PSD的形成機制非常復雜，綜合考慮，PSD的發生與生物學因素及社會心理學因素密切相關，同時還要從中醫角度分析其病因病機，針對個體的實際情況，辨證論治。因此，人們仍需全面系統地研究相關因素與PSD發病機制的作用與關系，尤其是運用中醫的辨證論治理論，明確其病證分型，這樣有助于臨床醫師更精準地識別PSD患者的風險因素，盡早篩查PSD高危人群，以便及時采取有效的干預措施，預防或減輕PSD對患者造成的危害，改善患者的生活質量。

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（收稿日期：2018-07-03? 本文編輯：金? ?虹）