2型糖尿病對骨質疏松的影響研究

孫達寧 杜文延

【摘 要】骨質疏松癥是一種全身性的代謝性骨疾病，其主要表現為骨密度降低、骨脆性增加及骨質下降;2型糖尿病是一種由遺傳因素及環境因素等多原因復雜疾病，其特點是進行性胰島素分泌不足伴胰島素抵抗。糖尿病及骨質疏松癥彼此聯系復雜，現對兩種疾病的最新研究成果結合既往文獻做綜述。

【關鍵詞】2型糖尿病;骨質疏松;糖尿病腎病;甲狀旁腺亢進;雌激素;脂肪代謝

【中圖分類號】R781.6【文獻標識碼】B【文章編號】1005-0019（2018）03-00-01

1 血糖及胰島素相關因素

1.1 高血糖所致的代謝紊亂

高血糖滲透性利尿造成鈣、磷、鎂等離子排泄增加、阻礙了腎小管對離子的重吸收，致使骨礦含量下降。血液鎂的減少可造成甲狀旁腺激素（PTH）增加，從而加強了破骨細胞活性。T2DM患者胰島素分泌不足可導致體內糖、蛋白質、脂肪的代謝異常，造成負氮平衡、骨基質合成減慢。胰島素還能夠抑制腺苷酸環化酶活性，造成cAMP生成減少，cAMP 通過刺激骨吸收， 使骨氨基酸減少，加劇了骨礦物流失。高糖狀態會干涉骨髓源基質細胞（BMSCs）衍生的成骨細胞的分化與增殖。胰島素還能夠刺激成骨細胞表面胰島素受體，分泌骨鈣素（BGP）及骨膠原組織[1，2]發揮成骨效應?，F有研究發現：血糖波動大對骨密度的影響比血糖平穩者嚴重[3]。高糖環境能夠抑制骨保護素基因的表達、上調破骨細胞分化過程中破骨細胞因子受體mRNA基因的表達水平[4]。

1.2 胰島素樣生長因子的影響 胰島素樣生長因子（IGF）是一種擁有自分泌及旁分泌特性的細胞增殖調控因子。分為IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ兩種。其中IGF-Ⅰ由70個氨基酸組成，分子結構與胰島素有相似性。IGF通過與IGF結合蛋白（IGFBPS）解離后，與IGF受體結合產生作用。通過IGF-ⅠR能夠減少Ⅰ型膠原的分解，增加骨基質的合成。IGF-Ⅰ能夠刺激堿性磷酸酶（ALP）的生物活性促進成骨細胞的增值與分化，同時刺激葡萄糖在肌肉和脂肪等細胞之間的轉運，抑制肝糖原的分解，起到降糖的作用[5]。T2MD患者高血糖狀態下會造成生長激素/胰島素樣生長因子（GH/IGF-Ⅰ）軸的異常，高血糖可以促進生長激素分泌，反饋抑制IGF-Ⅰ的合成與釋放[6]，從而造成骨質疏松。關于IGF-Ⅱ的研究，現在尚不十分明確，普遍來看T2DM患者隨著病程發展，骨密度下降及C肽水平的下降可造成IGF-Ⅱ水平降低[7]。IGF-Ⅱ能夠促進成骨細胞中IGF-ⅠmRNA轉錄，所以IGF-Ⅱ與糖尿病及骨質疏松關系密切。

1.3 糖基化終末產物的作用

糖基化終末產物（AGEs）是一種由游離氨基與還原糖的醛基在非酶促反應中產生的一種穩定的共價化合物[8]。AGEs可由人體內源性合成，也可以通過煙草及某些食物外源性獲得。AGEs大多分散在各個組織細胞中，僅有三分之一通過腎臟代謝。有學者[9]研究發現糖尿病人血液中AGEs一系列物質中的戊糖苷素、吡咯素及羧甲基賴氨酸（CML）含量比正常人高。AGEs 通過與細胞表面特異性受體結合產生可產生白介素、腫瘤壞死因子等炎癥因子，這些產物可以提高破骨細胞活性[10]。但現有學者研究[11]認為晚期糖基化終末產物可抑制破骨細胞的骨吸收活動，減弱破骨細胞溶解無機骨基質和降解有機骨成分的能力，減弱破骨細胞的遷移和黏附能力。故針對晚期糖基化終末產物對骨吸收作用的矛盾現象尚有爭議，至于AGEs是否直接作用于破骨細胞有待考證。

2 糖尿病慢性并發癥與鈣調激素相關因素

2.1 糖尿病腎病因素 糖尿病腎病繼發慢性腎功能不全是糖尿病患者主要死亡原因。其作用機理復雜，其中遺傳因素起主導作用。關于T2DM引起的腎病國內外暫無明確分型，現在依舊延用Mogensen分型方法通過腎小球濾過率（GFR）、尿白蛋白排泄（UAE）以及病理變化將糖尿病腎病分為5期。但由于T2DM發病隱匿，早期癥狀并不明顯，故分型改為早期、臨床期及晚期[12]。DOP與糖尿病腎病呈伴行關系，并且隨著患者腎臟損害程度的不斷加重而加重，至臨床期患者骨密度明顯降低。高糖狀態下微血管病變可以造成腎小球硬化伴滲出損害，引起免疫球蛋白、尿轉鐵蛋白、清蛋白等排泄增加同時伴有肌酐升高，且骨密度明顯下降。腎小球硬化變性說明微血管損害已累及腎臟全層，通常伴有腎盂及腎間質的病理變化。尿轉鐵蛋白可作為糖尿病早期腎臟損害的判斷標準[13，14]。研究發現，在嚴格控制血糖的情況下，高血糖大鼠腎臟病理變化能夠延緩甚至扭轉。臨床上可見一些血糖控制較差的患者腎功能可能并不差，這可能與遺傳等因素有關。糖尿病腎病晚期會造成1α-羥化酶活性降低，導致小腸黏膜對鈣的吸收減少，由于代謝性酸中毒動員骨鈣進入體液進行緩沖，導致骨質脫鈣[15]。

2.2 甲狀旁腺及鈣調激素因素 甲狀旁腺激素（PTH）在cAMP介導下發揮升鈣降磷的作用。PTH的分泌方式以脈沖方式分泌[16]其分泌與血鈣磷濃度有關，鈣磷濃度穩定時PTH分泌也相對穩定，一旦鈣磷代謝異常時可快速分泌并進行調控，所以骨質疏松患者的PTH分泌相對混亂。PTH可以直接作用于破骨細胞，增強破骨細胞活性，也可以精細調節成骨細胞骨生長因子以增加成骨細胞的數目。持續性PTH 刺激可引起重吸收增強。而小劑量、間歇性應用 PTH 則可促進骨形成[17]，所以PTH同時擁有成骨與破骨特征。高糖狀態下造成的滲透性利尿可造成鈣、磷、鎂排泄增加，刺激了甲狀旁腺分泌PTH。PTH 與PTH-I 受體結合后的信號轉導可以使腎小管降低對磷的重吸收，隨著糖尿病腎病的加重，血清PTH隨之升高[18]，說明血清PTH增加的程度和腎功能損害程度一致。限速酶1α-羥化酶能夠將25羥維生素D（25-OH-D3）活性化轉換成1，25（OH） 2D3發揮生物學效應，由于25-OH-D3半衰期較長，且變化敏感，所以能夠間接反映體內維生素D及1α-羥化酶儲備情況[19]。PTH及糖尿病腎病本身會對1α-羥化酶的釋放及活性產生影響。

2.3 其他微血管病變相關因素 高血糖致微血管損傷典型改變是微循環障礙和微血管基底膜增厚，導致組織缺血缺氧[20]。T2DM的微血管病變嚴重程度與BMD及骨鈣素（BGP）呈負相關，微血管病變可能影響成骨細胞功能， 降低骨形成， 從而加重骨質疏松[21]。

3 性激素相關因素

3.1 雄激素相關因素 代洪賓等[22]通過研究大鼠的骨密度發現雄激素能促進骨形成， 增加骨量 ，改善骨結構，提高老齡雄性大鼠骨力學特性， 增加骨強度。人體約40%睪酮與性激素結合球蛋白（SHBG）結合存儲于血液中，其余的睪酮則與血漿白蛋白或其他血漿白蛋白結合。正常人SHBG含量與年齡呈正相關，但糖尿病患者由于下丘腦-垂體-性腺軸受抑制，SHBG是下降的。造成游離睪酮增多。并且SHBG中的雄激素結合蛋白（ABP）主要依靠胰島素調節，胰島素分泌不足導致ABP下降。雄激素具有促進蛋白質合成以滿足成骨需要、維持機體正氮平衡[23]。雄激素可以與骨細胞、成骨細胞上的雄激素受體（AR）結合調控成骨、破骨細胞的功能?，F有研究發現，雄激素替代療法能逆轉睪丸切除小鼠的骨質疏松癥，但對AR敲除小鼠的骨量丟失沒有影響或僅輕微減輕[24]。

3.2 雌激素相關因素 雌激素的異常會提高T2DM患病的風險，糖尿病患者普遍雌激素異常。雌激素能夠有效抑制腎小球硬化及小管間質纖維化且雌激素缺乏能夠加重腎小球硬化。絕經后骨質疏松的發生發展過程是脂聯素、瘦素和炎性反應等多因素綜合作用的結果[25]。雌激素既可以刺激GH/IGF-1軸間接調控骨密度，也可以直接作用于骨細胞表面雌激素受體（ER）[26]。ER主要于松質骨分布，分為兩種亞型：雌激素受體α（ER-α）和雌激素受體β（ER-β）。ER-β擁有調節ER-α表達的作用，ER-α過多時ER-β可以抑制其表達，ER-α缺失時則ER-β能夠起到代償作用[27]。ER-α有著基因多態性，轉錄效率高于ER-β，故ER-α的成骨效應更加明顯。雌激素還可通過OPG（破骨細胞抑制因子）/RANKL（破骨細胞分化因子）/RANK（核激活因子受體）信號系統調控提高OPG蛋白表達，有利于與RANKL競爭性結合，降低破骨細胞的活性和分化，對抑制骨質疏松起著重要作用。雌激素還可以能夠抑制成骨細胞凋亡，刺激成骨細胞信號傳導產生生物學效應，促進骨形成，雌激素缺乏狀態下骨形成將會減慢[28，29]。

4 肥胖相關因素

4.1 脂肪相關因素 骨質疏松癥患者適當增加體脂含量，有利于增加骨密度，減少骨折風險[30]，高BMI引起的脂肪代謝紊亂增加了T2DM患病風險。骨質疏松危險因素不能單純通過BMI來分析，DEXA能夠準確反映骨質疏松癥患者的體脂含量，現有研究發現，男性身體脂肪指數與股骨頸、全髖和腰椎骨密度無顯著相關; 女性身體脂肪指數與股骨頸、全髖和腰椎骨密度有關[31]。故BMI與骨質疏松的關系尚存在一些爭議。肥胖與體內維生素D呈負相關，現有研究發現T2DM患者補充維生素D可改善胰島素抵抗，但對血糖控制和胰島β細胞功能的影響并不顯著。維生素D補充對2型糖尿病患者血糖控制、改善胰島素抵抗和胰島β細胞功能的證據尚不充分[32]。

4.2 瘦素相關因素 瘦素（LEP）擁有調節脂肪、糖的代謝以及成骨等多種功能，可以通過OPG/RANKL/RANK系統抑制破骨細胞，還可以刺激骨髓基質細胞（BMSCs）的分化。瘦素能夠促進IGF-1的合成和分泌、協同IGFBP-3的結合[33]。2型糖尿病中肥胖患者由于對瘦素產生抵抗、存在高瘦素水平，無法發揮正常成骨功能，易合并高膽固醇、高甘油三酯等脂代謝異常，進一步加重胰島素抵抗[34]。

綜上所述，2型糖尿病與骨質疏松既是兩種疾病，同時彼此也聯系緊密，兩種疾病機理復雜，還有很多沒有明確以及有爭議的地方還需進一步商榷。

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