艾灸療法對膝關節骨性關節炎患者臨床療效的系統評價*

鹿秀云 王 鋒 顏志浪 宣逸塵 劉端勇△

膝關節骨性關節炎(KOA)又稱退行性膝關節病，是中老年人群最常見的慢性退行性關節疾病之一。據相關資料統計，我國60歲以上人群的發病率為19.4%[1]，嚴重影響患者的生活質量。中醫學中，KOA可歸屬于“膝痹”“筋痹”等范疇，常由于年老體衰，肝腎虧損，氣血虛弱，骨失濡養,導致骨關節發生退行性變化，主要證型有肝腎虧虛、陽虛寒凝、氣滯血瘀等，臨床上尤以陽虛虛寒證多見。西醫治療以口服抗炎藥和鎮痛藥為主緩解疼痛、減輕炎癥反應，或關節內注射藥物保護及潤滑關節、促進軟骨修復。以上療效不明顯還可使用關節鏡手術達到清理關節、恢復運動功能，提高生活質量的目的[2]。但傳統西醫療法對KOA的治療往往不滿意，故而尋求更為有效、安全的療法十分必要。

艾灸療法具有溫經通絡、祛寒逐痹的作用，對KOA具有較好臨床療效，具有療效確切、不良反應少、安全性高等優勢。故全面評估灸法治療KOA的文獻質量有一定的必要性，可為臨床治療該病提供直觀、準確、科學的指導方案。

1 資料與方法

1.1 納入標準1) 研究類型：公開發表于中外期刊上的關于艾灸療法治療KOA的臨床隨機對照試驗(RCT)。2) 研究對象：患者的性別、年齡、種族、病例來源不限，診斷及療效標準明確，文獻中明確診斷為KOA者。3) 干預措施：試驗組以艾灸療法干預為主(排除天灸、壯醫藥線灸、燈火灸等特種灸法，以艾為施灸材料，選穴、艾灸方法、治療時間及療程不限)；對照組不限。除艾灸療法外，試驗組與對照組其他干預因素必須相同。4) 結局指標：常用膝關節功能評分、總有效率和不良反應發生情況等各項指標。

1.2 排除標準排除以下文獻：1)非隨機對照試驗或半隨機對照試驗的文獻；2)無公認的診斷標準和療效標準；3)灸材不是艾或艾葉的；4)重復發表的文獻；5)綜述性文獻、動物實驗、經驗總結、病例報道、理論探討等。

1.3 文獻檢索采用計算機檢索中國知網(CNKI，1979—2014)、維普數據庫(VIP，1989—2014)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM，1979—2014)和萬方數字化期刊群(1998—2014)，其中中國知網包括中國期刊文獻數據庫、重要會議全文數據庫、碩博學位論文數據庫；以及Embase Database(1980—2014)、PubMed(1950—2014)。中文檢索詞為:骨痹、膝痹、膝關節骨性關節炎、膝骨關節病、退行性關節炎、膝關節骨性關節炎、骨性膝關節炎、老年性關節炎、灸等。英文檢索詞為：Kneeosteoarthritis、Knee joint osteoarthritis、Osteoarthritis of knee arthritis、KOA、moxibustion等。

1.4 文獻篩選按照 Cochrane 協作網推薦的簡單文獻評價法(simple method)，研究人員分別閱讀文獻標題以及文獻摘要，先對明顯不符合納入標準的文獻進行初步排除，然后對可能符合標準的文獻進行保留，再通過閱讀全文來確定其是否可以被納入。對于資料不全的文獻，嘗試與原作者聯系獲得。如遇分歧的文獻，由第三方仲裁進行決定。兩位研究人通過獨立篩選、交叉核對的方式對文獻進行篩選。

1.5 資料提取由兩名經過系統培訓的研究人員采用預先設計的資料提取表對最終納入研究的文獻進行提取，提取的信息有以下內容：1)一般信息：文獻標題，論文作者，國家，發表時間，基金項目，研究實施地點等。2)研究特點：設計類別，研究時間，隨機情況，分配隱蔽及方法，盲法。3)干預措施：治療組干預措施主要為艾灸(熱敏灸、溫和灸、隔物灸、直接灸等)；對照組措施不限。具體艾條規格不限、選穴、時間和療程不限。4)患者：診斷標準，納入標準，排除標準，總數和對照組例數，性別、年齡等基線相似性，病程長短。兩名評價者提取資料時相互獨立。對于未查詢到重要內容的文獻，以及對納入研究的文獻存有疑問時，由專門的研究人員通過通話、信件等方式與原始作者聯系以獲取相應數據。

1.6 偏倚風險評價按 Cochrane 手冊推薦的方法評價納入 RCT 的偏倚風險，包括：1)是否正確實施隨機分配；2)是否正確實施分配隱藏；3)是否正確實施盲法；4)是否無選擇性報告結果；5)結果數據是否完整；6)是否存在其他偏倚風險。根據評估標準，可將各研究每項風險判定為“高風險”“低風險”及“風險未知”。

1.7 統計學方法統計學分析采用 Cochrane 網站提供的 RevMan 5.0 版統計軟件。采用隨機效應模型或者固定效應模型對納入研究的結果進行 Meta 分析，若P<0.05，說明各試驗異質性較低，采用固定效應模型對資料進行分析；若P>0.05，說明各試驗異質性較高，則選用隨機效應模型。對于總有效率等指標采用相對危險度(risk ratio，RR)表示，同時計算 95%可信區間(confidence interval，CI)，計量資料采用加權均數差(weightedmean difference，WMD)法。當P<0.05時差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果最初共檢索出中、英文文獻共212篇文獻,其中中文文獻198篇,英文文獻14篇;通過閱讀標題、摘要和全文,有205篇因下列原因被排除:不屬于臨床試驗;非隨機對照研究;重復;研究目的與本研究關系不密切。最終納入RCT共計7篇[3～9]，其中英文文獻1篇。納入的文獻合計634例KOA患者，其中艾灸組共317例，對照組共317例。艾灸治療包括傳統艾炷灸和熱敏灸，而對照組的治療措施包括：自我鍛煉1篇[3]，口服藥物2篇[4, 6]，針刺治療1篇[5]，安慰艾灸1篇[7]，物理遠紅外治療1篇[8]，關節穿刺并注射透明質酸鈉1篇[9]?；颊叩男詣e分布：男性共298例，女性336例；年齡為47.62～62.57歲。7篇文獻中，僅1篇文獻設計了隨訪[3]，隨訪時間2月。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 偏倚風險評價納入的7項研究均有不同程度的偏倚風險，其中2項研究[3, 7]采用了較為可信的隨機分組方法，設置了分配隱藏，以及針對受試者、實施者與評價者的盲法，可能沒有選擇性報告，故認為其具有相對較低的風險偏倚；4篇研究[4, 5, 8, 9]采用了較為可信的隨機方法，可能沒有選擇性報告，但未設置分配隱藏，未實施有效盲法，也未設計隨訪，故認為其有中等程度偏倚風險；1項研究[6]采用了單雙號分組方法，無分配隱藏，也未設計隨訪，故認為其具有較高的偏倚風險。所有的研究都對其期望研究的指標做出了完整報告。見圖1。

注：“+”：低偏倚風險; “-”：高偏倚風險; “？”：偏倚風險未知圖1 艾灸與其他療法治療KOA納入研究的偏倚風險評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 WOMAC量表共有2篇研究[3, 7]以WOMAC骨關節炎量表作為評價指標之一(艾灸組n=133，對照組n=138)，Kim等人[3]采用的K-WOMAC量表包含項目較原始WOMAC多，我們僅對其中的疼痛、功能障礙及僵硬3項指標進行評價。1)疼痛：2項研究間無顯著異質性(I2=0%)，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，艾灸組比對照組對疼痛的改善更為明顯，差異具有統計學意義[WMD=-2.22，95%CI(-3.21,-1.24)，P<0.05]。見圖2a。2)功能障礙：2項研究間無顯著異質性(I2=0%)，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，艾灸組對功能障礙的改善比對照組更為顯著，差異具有統計學意義[WMD=-5.72，95%CI(-9.09,-2.35)，P<0.05]。見圖2b。3)僵硬：2項研究間存在相對較高異質性(I2=81%)，采用隨機效應模型 Meta 分析，結果顯示，艾灸組對患者僵硬程度的改善比對照組更為顯著，差異具有統計學意義[WMD=-2.28，95%CI(-3.58,-0.97)，P<0.05]。見圖2c。

2.3.2 Lysholm膝關節功能評分共2篇研究[5, 8]報告了Lysholm膝關節功能評分，2項研究間無顯著異質性(I2=0%)，采用固定效應模型 Meta 分析，結果顯示，相比于對照組，艾灸組對Lysholm膝關節功能評分的改善更為顯著，差異具有統計學意義[WMD=-7.79，95%CI(4.21,11.37)，P<0.05]。見圖3。

2.3.3 總有效率共5篇研究[4～6, 8, 9]設計了對療效的評價，因其療效評價標準存在相互差異，故選擇總有效率作為Meta分析的指標。5項研究間無顯著異質性(I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，對照組為83.8%，而艾灸組的總有效率為95.0%，艾灸組明顯高于對照組，差異具有統計學意義[W-H=-3.68，95%CI(1.72,7.87)，P<0.05]。見圖4。

注：(a)2組WOMAC-疼痛對比；(b)2組WOMAC-功能障礙對比；(c)2組WOMAC-僵硬對比圖2 艾灸對比其他療法治療KOA的Meta分析

圖3 艾灸對比其他療法治療KOA對Lysholm膝關節功能評分的Meta分析

圖4 艾灸對比其他療法治療KOA總有效率的Meta分析

2.3.4 不良反應共4篇研究[3, 5～7]報道了治療過程中的不良反應，任秀梅等[7]的研究中，艾灸組累計10例次局部出現黃豆大小灸泡，3天內自行吸收；Kim等[3]的研究中，將不良反應進行分級，治療組記錄的不良反應以燙傷、瘙癢和疲乏為主，共計121 次，其中重度1次，中度21次，輕度99次；李建斌[6]的研究中，對照組出現1例惡心、胃脘不適，治療組未出現不良反應；黃曙暉等[5]的研究中，治療組無不良反應，針刺對照組出現過3人次皮下出血。

3 討論

WOMAC量表是國際通用的評價膝關節嚴重程度的方法[10]，納入的7篇文獻中只有2篇[3, 7]以WOMAC量表為評價指標。經過Meta分析，發現艾灸對患者疼痛、功能障礙和僵硬的改善均優于對照組，2項研究異質性均較低且 95% CI 相對較窄，無顯著偏倚風險，故效應可信度較高。相較于疼痛和僵硬，功能障礙的可信區間相對較寬，我們認為可能是因為功能障礙所含項目較多(WOMAC共24項評分，其中功能障礙占17項)，導致其數據分布不均勻。

Lysholm膝關節功能評分也被廣泛使用[11]。通過對納入的2篇研究[5, 8]的Meta分析顯示，艾灸對Lysholm評分的改善較對照組顯著，2項研究異質性較低，但都具有中等程度偏倚風險，納入病例較少，且 95% CI 相對較寬，故效應可信度相對較低，我們認為應更保守地估計艾灸對KOA患者Lysholm評分的改善。

本研究還分析了艾灸對比其它治療手段對治療有效率的影響。通過對5項研究[4～6, 8, 9]的Meta分析，艾灸組總有效率95.0%，顯著高于其它治療組的83.8%，5項研究異質性較低，95% CI 相對較窄，有中等程度偏倚風險，其效應量的可信度中等。同時，各研究的療效評價標準及對照組的治療方法欠統一，療程相差較大，尚不能認為艾灸比針刺、抗炎藥物及物理治療等方法對KOA的有效率更高。

本研究中，不良事件的發生相對較少，以常見的燙傷、瘙癢和疲乏為主，大多可自行緩解，也有證據表明瘢痕灸亦可作為一種KOA的有效治療方法[12]。相較于不良反應，艾煙可能更容易被忽視。據研究，艾灸診室內一氧化碳、飄塵、二氧化硫、氮氧化物等有害物質含量常較高[13]，酚類、萘類等物質也相對較多[14]。動物實驗發現，過高濃度的艾煙可損傷小鼠血管內皮[15]，擴張毛細血管，抑制血小板聚集[16]，同時損傷機體抗氧化能力[17]。目前國內已開始普及無煙艾灸及其它改良型艾灸[18]，這對于預防艾煙可能導致的不良反應具有較大意義。

中醫將KOA歸屬“骨痹”“膝痹”等范疇，《素問·痹論》：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也?！焙畾馐瞧渲匾l病原因之一，艾灸“能通十二經，走三陰，理氣血，逐寒濕”(《本草從新》)，故艾灸自古就是治療膝痹的驗法。近年來關于艾灸療法的機理研究不斷深入，基礎研究證實，艾灸可抑制介導炎性反應的細胞因子表達從而減輕局部炎癥[19]、降低與關節軟骨代謝相關的酶類物質含量以減緩軟骨基質損傷[20]，改善膝關節局部血液循環[21]，從而起到修復關節軟骨細胞的作用[22, 23]。同時，艾灸可以調節相關的基因傳導通路[24]，激活人體內源性阿片類物質[25]、調節中樞神經系統信號釋放機制[26]，從而起到緩解 KOA 癥狀的作用。

本研究仍有一定局限性：1)納入 RCT 均有中度到高度的偏倚風險，由于艾灸的特殊性，實施有效的盲法較為困難，導致了較高的偏倚風險，進而影響到研究結果的真實性。2)部分結局的總樣本量偏小(如Lysholm膝關節功能評分)，精確性不足。同時除總有效率外，其余結局指標因納入研究數不足無法檢測發表偏倚。3)各研究的異質性較高，患者年齡差距大、病程長短不一，診斷、納入和排除標準未完全統一，監測的指標不統一，穴位選擇、灸療方法及療程存在差異，對照組治療方法各異，致使主要結局指標雖有較小的統計學異質性，但臨床異質性的可能不能排除。4)納入的7篇RCT只有1篇設計了2月的隨訪，且隨訪時間較短，無法評價艾灸對KOA的遠期療效；而KOA作為老年性慢性病，往往受各種因素影響反復發作，遠期療效同近期療效一樣對患者的生活質量具有重要意義。

本研究通過對7項RCT的Meta分析發現，艾灸對KOA患者WOMAC量表(含疼痛、活動障礙及僵硬)、Lysholm膝關節功能評分的改善均優于對照組，其治療的總有效率也顯著高于對照組，同時有較少的不良反應。未來應開展設計嚴謹、大樣本、多指標、長期隨訪(1 年以上)的RCT 進一步證實艾灸對KOA的遠期療效。