卵巢畸胎瘤相關性抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎： 7例報告并文獻復習

王觀鳳，張賽男，鄭麗嬌，彭冬先

南方醫科大學珠江醫院婦產科，廣東 廣州 510220

抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDAR）腦炎最早由Dalmau等[1]診斷，主要臨床表現為癲癇、自主神經功能障礙、意識障礙、精神行為異常、運動障礙和中樞性低通氣等[2]。目前病因及發病機制不明，致病率、致殘率高，預后差。因此，進一步揭示抗NMDAR腦炎的病因并闡明其發病機制，有助于該病的早期診斷、早期治療及預后改善。有研究發現部分合并有卵巢畸胎瘤的該腦炎患者在接受腫瘤切除和免疫治療后多數患者預后良好[3-4]。隨后越來越多研究表明，抗NMDAR腦炎與卵巢畸胎瘤關系密切[1,5-6]，認為是卵巢畸胎瘤組織異位表達的NMDAR，刺激機體產生針對異位NMDAR的自身抗體，在血腦屏障通透性增加的情況下進入中樞神經系統，并作用于神經元表面NMDAR而引起疾病。然而，隨后多項研究表明在抗NMDAR腦炎患者中，只有少部分患者合并有卵巢腫瘤，在兒童以及男性患者幾乎未見腫瘤存在[7]。此外，絕大部分單純畸胎瘤患者并不會發生抗NMDAR腦炎[8]。另外亦有研究表明正常卵巢組織亦可表達抗NMDAR抗體[9]。因此抗NMDAR抗體腦炎與卵巢畸胎瘤腫瘤的關系尚存諸多爭議，相關的發病機制尚有待更深入的研究。本文分析南方醫科大學珠江醫院2014年7月～2017年12月收治的7例抗NMDAR抗體腦炎合并卵巢畸胎瘤患者的臨床資料，旨在探討卵巢畸胎瘤相關性抗NMDAR腦炎的臨床特征、治療方法及預后，提高對該疾病的臨床認識。

1 病例資料

1.1 一般資料

選取南方醫科大學珠江醫院自2014年7月～2017年12月收治的明確診斷抗NMDAR抗體腦炎且同時合并卵巢畸胎瘤的患者7例（表1）。

1.2 臨床表現

7例患者均有精神行為異常（包括焦慮、、興奮、抑郁、性格改變、自主神經功能障礙、意識障礙、幻覺、譫妄、胡言亂語等）。其中1例患者僅表現為精神行為異常及前驅癥狀。有前驅癥狀者5例，主要表現為頭痛、發熱、疲乏等，其中2例患者以此為首發癥狀。首發癥狀表現為精神行為異常、意識障礙、癲癇發作的患者分別有2例、1例、2例。6例患者同時有癲癇發作、意識障礙、自主神經功能異常、不自主運動，其中3例患者因中樞性低通氣行氣管切開機械輔助通氣。

表1 7例卵巢畸胎瘤相關性抗NMDAR抗體腦炎患者的臨床資料

1.3 既往病史

7例患者既往體健，均無腦炎發作病史。其中1例患者既往發現有卵巢畸胎瘤，未行特殊處理；另1例患者曾行卵巢畸胎瘤剝除術。

1.4 輔助檢查

患者急性期腦電圖均提示可見異常改變，主要表現為輕中度異常腦電圖，表現為腦電彌漫性θ/δ波活動。5例患者頭顱MR可見異常改變，主要表現為腦炎改變。7例患者B超檢查均發現卵巢腫瘤，均考慮卵巢畸胎瘤可能性大。腦脊液檢查發現7例患者抗NMDAR抗體均陽性，血清學檢查發現6例患者抗NMDAR抗體陽性，1例陰性。

1.5 治療

7例患者在確診抗NMDAR抗體腦炎后均予丙種球蛋白聯合大劑量激素沖擊治療，輔以抗癲癇、營養神經等治療，并在發現卵巢腫瘤后行卵巢畸胎瘤切除術，其中1例因不成熟畸胎瘤行患側卵巢切除術。6例患者術后病理回報成熟型囊性畸胎瘤，其中5例含有腦組織（神經組織），1例患者術后病理回報未成熟型畸胎瘤（II型）。

1.6 治療及預后

術后，7例患者神經系統癥狀均逐漸減輕，病情明顯較前好轉，其中6例患者病情好轉平穩后出院，另1例氣管切開患者術后脫機后可自主呼吸，但仍有癲癇發作及不自主運動，但發作次數明顯減少。隨訪至今，7例患者整體一般情況可，均未見神經系統癥狀及腫瘤再發。檢測7例患者血抗NMDAR抗體均為陰性，轉陰時間為3～12月。因腦脊液取材困難，未能準確隨訪腦脊液中抗NMDAR抗體的轉陰情況。

2 討論

抗NMDAR腦炎是一種新發現的邊緣葉副腫瘤性腦炎，副腫瘤性邊緣性腦炎最早由Corsellis等[10]提出，是指中樞神經系統外腫瘤的遠距離效應導致的腦炎發作[11]，臨床表現多為精神行為異常、短時記憶缺失、顳葉癲癇間發作等，目前常見的副腫瘤性邊緣性腦炎原發腫瘤有小細胞肺癌、淋巴瘤、畸胎瘤、卵巢癌、胸腺瘤、乳腺癌、睪丸癌等。有研究在一組合并有卵巢良性畸胎瘤的年輕女性腦炎患者體內發現了抗NMDAR抗體[1]。目前，越來越多文獻提出抗NMDAR抗體腦炎與卵巢畸胎瘤密切相關，有研究在該類患者的卵巢腫瘤組織中找到了MNDAR抗體，證實了抗NMDAR腦炎與卵巢畸胎瘤的密切聯系[12-13]。然而兩者的關系存在許多的爭議，抗NMDAR抗體腦炎的發病機制及其與卵巢畸胎瘤的相關性尚未完全明確，需進一步的研究。

2.1 病因

雖然近年國內外對抗NMDAR腦炎的相關報道研究逐漸增多，但目前抗NMDAR腦炎的確切病因仍是不明確的，其可能的病因復雜多樣，主要包括腫瘤中樞神經系統感染、自身免疫損傷、脫髓鞘性疾病、內分泌因素、基因遺傳因素等。大部分研究認為畸胎瘤引起的自身免疫應答是抗NMDAR腦炎的主要病因，單純皰疹病毒感染更常見于兒童患者[14]。而內分泌、遺傳基因等病因相關研究較少，僅見少數病例報道。

2.2 發病機制

抗NMDAR腦炎的發病機制未完全明確，目前國內外比較認可的機制是腫瘤引起的自身免疫損傷。大部分研究均認為引起抗NMDAR腦炎相關臨床表現的主要原因在于體內抗NMDAR抗體的存在[1,12,15]，導致體內NMDAR的功能減退，進而引起一系列的腦炎癥狀。NMDAR是樞神經系統中重要的離子型谷氨酸受體，具有調節突觸傳遞、觸發突觸重塑以及學習記憶功能當NMDAR被過度激活，大量的鈣離子進入神經元胞內，胞內鈣超載，最終引起細胞凋亡。相關研究發現，卵巢畸胎瘤中的神經組織含有抗NMDAR亞單位，該組織可產生抗NMDAR抗體釋放到血清和腦脊液中，進而與海馬和前額葉神經細胞膜表面的NMDAR結合從而導致神經系統內的NMDAR數量減少，最終引起精神神經系統癥狀[16]。

2.3 臨床表現

抗NMDAR腦炎，典型的臨床表現是精神行為異常、意識障礙、癲癇、通氣不足及自主神經紊亂等。目前一般將抗NMDAR腦炎的臨床表現分為前驅期、精神病期、無反應期、不隨意運動期及逐漸恢復期5期，但各階段并無嚴格界限[17-18]。本報道7例患者臨床表現與文獻報道基本符合，有5例患者有前驅癥狀，主要表現為頭痛、上感，疲乏等不適。7例患者均有精神異常的表現，其中兩例患者為首發癥狀，起病均被誤診為精神科疾病。本報道中有6例患者均出現了不同程度的意識障礙，其中1例患者以意識減退為首發癥狀。有1例患者僅表現為精神異常，其余6例患者可見自主神經功能障礙及不自主運動，3例患者病程中因中樞性低通氣行氣管切開機械輔助通氣。術后隨訪該7例患者，預后均良好。

2.4 輔助檢查

2.4.1 血清及腦脊液檢測 特異性檢查為血清和腦脊液抗NMDAR抗體檢測。相關文獻顯示，與無腫瘤者相比，合并有卵巢畸胎瘤的抗NMDAR腦炎患者期抗體滴度較高，且與癥狀嚴重程度相關，并認為腦脊液抗體陽性較血清抗體陽性意義更大[19-20]。但患者腦脊液和血清抗體滴度大小與該疾病預后及復發情況尚未明確，目前尚存在爭議[20]。本報道7例患者腦脊液檢測均可見抗NMDAR抗體陽性，其中6例患者血清學檢測抗NMDAR抗體陽性，1例陰性。

2.4.2 頭顱MR及腦電圖 抗NMDAR腦炎患者頭顱影像學改變多無特異性，有文獻報道，僅一半患者頭顱MRI可表現為脫髓鞘改變及非特異性的側腦室旁的腦白質變性，部分患者出現類似于急性播散性腦脊髓炎樣影像改變[12,21-22]。腦電圖檢查可見額、顳慢波或δ波，有時，有時可監測到癲癇樣放電，但均無特異性[12]。本報道7例患者頭顱MR及腦電圖均未見特異性改變。

2.4.3 CT及超聲檢查 主要用于輔助檢查是否合并腫瘤，如卵巢畸胎瘤，有助于診斷抗NMDAR腦炎。

2.5 診斷

抗NMDAR腦炎尚無統一診斷標準。目前該腦炎診斷主要依靠典型的腦炎臨床表現及腦脊液或血清抗體陽性。有研究提出，女性患者出現不明原因的精神癥狀，同時伴有癲癇發作、運動障礙、記憶喪失、自主神經功能障礙等表現，應注意完善腦脊液和或血清學抗NMDAR抗體檢測，陽性者即可診斷抗NMDAR腦炎，病程中出現中樞性通氣不足及合并有卵巢畸胎瘤者更是應該高度懷疑[23]。

2.6 治療及預后

2.6.1 治療 目前該腦炎臨床常用一線治療包括：甲基潑尼松龍、血漿置換、丙種球蛋白等；效果不佳者，可考慮二線治療：如括利妥昔單抗和（或）環磷酰胺的單獨使用與聯合使用[24]。有研究曾分析了100例抗NMDAR腦炎病例，指出合并卵巢腫瘤的該腦炎患者在手術切除腫瘤后病情好轉，預后較無腫瘤者好[12]。亦有研究得出相同的結論[13]。因此對于抗NMDAR腦炎患者一旦發現卵巢畸胎瘤，建議盡快行腫瘤切除術[24]。本報道7例患者均是在行卵巢畸胎瘤切除術后病情明顯好轉，這與文獻報道結果相符。

2.6.2 預后 抗NMDAR腦炎是一種臨床癥狀嚴重、經歷多個疾病階段、可治療的疾病，大多數預后較好。本病的預后和早期診斷、早期治療關系密切，合并卵巢畸胎瘤的患者較無腫瘤者整體預后好，切除腫瘤后，大部分患者可較快康復。

總而言之，抗NMDAR腦炎病情發展迅速，但具體發病機制尚未完全明確。臨床上診斷相對困難，易誤診為其他類型腦病，從而耽誤病情，影響疾病預后。合并有卵巢畸胎瘤的抗NMDAR腦炎患者預后相對較好，大部分患者在腫瘤切除后病情明顯好轉。因此在臨床上，抗NMDAR腦炎需引起多學科的關注，懷疑是抗NMDAR腦炎的患者，應盡快完善婦科相關腫瘤檢查，發現卵巢畸胎瘤者應盡快行腫瘤切除術。