間變淋巴瘤激酶陽性肺腺癌臨床及CT影像特征

蘇 寧，李 磊，金 韻，方偉軍，張賢蘭，謝亞琳，黃智昊，岑文昌

廣州市胸科醫院1腫瘤科，2放射科，廣東 廣州 510095

肺癌已成為全球范圍內發病及死亡人數最高的惡性腫瘤，肺腺癌約占肺癌的50%[1-2]。間變淋巴瘤激酶（ALK）基因作為一種新的肺腺癌驅動基因，其生物學機制及靶向藥物的研究取得了極為矚目的進展[3-4]。ALK陽性肺腺癌作為一種獨特的肺癌分子亞型，對其進行ALK基因檢測前評估，有助于為臨床提供參考。EML4-ALK融合基因的嵌合產物通過ALK持續過表達，激活下游PI3K/AKT、MAPK等信號通路，通過調節細胞周期、增殖、凋亡等而導致腫瘤的發生和轉移，在肺腺癌中發揮驅動基因作用[5]。ALK陽性肺癌占非小細胞肺癌的2%～7%，此類肺癌亞群使用ALK酪氨酸激酶抑制劑如克唑替尼、阿來替尼等具有明顯的獲益[6-7]。影像學檢查通過圖像數據與臨床、病理、分子數據等相結合，有助于輔助診斷、判斷預后，具有較強的潛在應用價值[8-9]。研究發現通過胸部CT影像特征能夠很好的將肺腺癌區分為原位腺癌、微浸潤腺癌和浸潤性腺癌[10]。故分析肺腺癌臨床特征、影像特征及分子的關系有一定臨床意義。

既往研究對ALK陽性肺腺癌的CT影像特征進行了描述性分析，但大部分研究未對研究對象進行匹配，本研究擬首先對ALK陽性及ALK陰性肺腺癌患者進行匹配，比較其臨床及CT影像特征，對無創性成像技術鑒別ALK陽性分子表型肺腺癌，指導臨床實踐具有重要參考價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2016年6月～2018年6月廣州市胸科醫院病理診斷明確的217例肺腺癌患者臨床資料，所有患者的病理組織均ALK基因檢測，年齡為58.68±12.89歲；男性151例，女性66例；吸煙者109例，非吸煙者108例；ALK陽性患者28例，ALK陰性患者189例。根據性別和吸煙史1：1匹配出28例ALK陰性患者作為對照組進行分析。納入標準：經組織病理診斷為原發性肺腺癌；具備滿足EGFR、ALK、ROS1驅動基因的病理組織；接受治療前完成胸部增強CT檢查；臨床資料完整。排除標準：合并急性肺部活動性感染病變；因各種原因無法接受胸部增強CT檢查。臨床資料及信息采集獲得廣州市胸科醫院倫理委員會審核通過。

1.2 檢查方法

ALK基因使用患者病理組織經QT-PCR法經人類EGFR/ALK/ROS1基因突變聯合檢測試劑盒（廈門艾德，ADx-EAR01）檢測。檢測前病理組織均經常規病理評估，癌組織量足以進行基因檢測。檢測位點包括：EML4 exon 13；ALK exon 20，EML4 exon 6 ins 33；ALK exon 20，EML4 exon 20；ALK exon 20。詳細操作流程見說明書。所有患者基線時均經胸部增強CT檢查，患者取仰臥位，層厚為5 mm，CT影像資料均存儲于醫院PACS系統中。CT影像特征（表1）由本院1位影像專家和2位胸部腫瘤專家共同評估。

表1 肺腺癌胸部CT影像特征

1.3 統計學分析

采用SPSS24.0統計軟件進行統計分析，數據匹配根據性別及吸煙史進行1：1匹配；計量資料以均數±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗；計數資料相關性分析采用χ2檢驗或Fisher's精確概率法；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肺腺癌驅動基因狀態

217例肺腺癌患者中，ALK陽性患者28例，占12.9%；EGFR陽性、ROS1陽性及驅動基因陰性患者分別為92、3、94例，分別占42.4%、1.4%和43.3%（圖1）。

圖1 肺腺癌驅動基因狀態分布

2.2 肺腺癌ALK基因與臨床特征的關系

數據匹配前分析證實ALK陽性肺腺癌患者中女性及非吸煙者所占比例高于ALK陰性患者（46.4%vs28.0%，χ2=3.859，P=0.048；67.9%vs47.6%，χ2=3.995，P=0.046）；數據匹配后ALK基因陽性患者年齡較陰性患者更低（47.93±13.68歲vs59.75±13.27歲，t=3.281，P=0.002），而ALK陽性患者與ALK陰性患者間的腫瘤分期分布差異無統計學意義（χ2=1.804，P=0.406，表2）。

表2 不同肺腺癌ALK基因狀態基線特征的關系

2.3 肺腺癌ALK基因與CT影像特征的關系

比較ALK陽性和ALK陰性胸部CT影像特征發現ALK陽性肺腺癌患者出現血管侵犯和壞死的比例更高（39.3%vs14.3%，χ2=4.462，P=0.035）和（32.1%vs3.6%，χ2=7.791，P=0.005）；而兩組患者間腫瘤位置、腫瘤大小、毛玻璃樣改變、分葉征、毛刺征、同一肺葉結節、非同一肺葉結節、阻塞性改變、胸膜牽拉征、支氣管充氣征、透亮征、淋巴結腫大、胸腔心包積液差異均無統計學意義（P＞0.05，表3）。伴有血管侵犯及壞死的ALK陽性肺腺癌胸部CT影像見圖2。

3 討論

本研究顯示在217例的單純肺腺癌人群中，ALK陽性率高達12.9%；28例ALK陽性肺腺癌患者中女性、非吸煙患者比例較高，且年齡較輕。而既往研究證實ALK陽性肺腺癌患者具體獨特的臨床特征：ALK陽性患者通常發生于年輕、輕度吸煙/不吸煙患者[11]，在輕度吸煙/不吸煙肺癌患者中，ALK陽性的發生率在8%～22%之間[11-12]。組織學類型上，ALK陽性幾乎都是腺癌并且傾向于伴有印戒形態的改變[6]。一項多中心的臨床研究提示年輕、女性、不吸煙或輕度吸煙肺腺癌患者ALK陽性表達率高[13]。國內多項納入非小細胞肺癌的ALK基因臨床特征分析發現其多見于女性、非吸煙、腺癌患者[14-15]。本研究與上述研究的結論一致，確認了ALK陽性肺腺癌患者的臨床特征。

表3 ALK基因陽性及陰性肺腺癌胸部CT影像特征的比較[n=28，n（%）]

圖2 ALK陽性肺腺癌胸部CT典型影像

關于肺癌中ALK基因狀態與CT影像特征的關系研究結論不一。一項評估可手術ALK陽性肺癌患者CT影像特征的研究發現其更多見實性結節和更廣泛的淋巴結轉移[16]。有研究報道的晚期ALK陽性肺癌患者CT影像特征提示其常見特征包括實性占位及更大、更廣泛的縱隔淋巴結轉移[17]，中央型占位、胸膜侵犯及大量胸腔積液[18]，較少毛玻璃樣改變的小體積實性腫物及多發淋巴結腫大[19]。上述研究的結論的差異可能存在以下方面：研究的對照不一、大部分研究未做匹配、ALK陽性人群數量偏少導致樣本量小等。為減少相關混雜因素的影響，尤其是吸煙狀態、性別因不同生活背景而對胸部影像表現的影響，本研究在選擇ALK陰性患者對照時進行了匹配，可能會提高對比結果的可靠性；另外，考慮到肺腺癌與肺鱗癌等其他非小細胞肺癌的影像學差異，本研究將研究人群僅限于肺腺癌，篩選的胸部CT影像特征可能更具代表性。匹配后對比發現，在性別、吸煙史及分期分布一致的背景下，在ALK陽性肺腺癌患者中出現血管侵犯和壞死的比例高于對照組，表明ALK陽性肺腺癌可能具有浸潤周圍支氣管血管的趨勢。而無毛玻璃樣改變（92.9%）、淋巴結多發轉移N2+N3（89.3%）、胸腔心包積液（64.3%）在ALK陽性肺腺癌胸部CT中出現的比例較高，與既往研究的結果類似?？偨Y本研究及上述研究結果發現ALK陽性肺腺癌呈現高侵襲的狀態，較容易發生血管、漿膜腔侵犯及淋巴結轉移，而缺少毛玻璃樣改變也支持這一生物學行為。而臨床研究中發現ALK陽性患者基線及治療后腦轉移發生的比例也符合上述影像特征[20-21]。臨床實踐中我們發現多數ALK陽性肺腺癌患者在初診時因其高侵襲特征，腫瘤負荷及癥狀均較重，早期對此類分子亞型人群進行臨床篩選，具有重要的臨床價值。

本研究為一項小樣本的單中心回顧性研究，雖然進行了數據匹配，其結論的可靠性仍有欠缺。但本研究及結合既往的研究共同證實ALK陽性肺腺癌具有年輕、女性、非吸煙的臨床特征，而一旦無創性的胸部CT檢查中發現伴有血管、漿膜腔侵犯、縱隔淋巴結轉移等高侵襲性特征，則需尤其注意ALK陽性的可能，這對于臨床實踐中初步判斷ALK陽性肺腺癌人群具有一定參考價值。