谷氨酸系統相關藥物在難治性強迫癥治療中的應用進展

戰玉華，王旭梅

(中國醫科大學附屬盛京醫院心理門診，沈陽 110004)

強迫癥是繼恐怖癥、物質濫用以及重癥抑郁后的第4大精神科常見疾病,患病率為2%～3%[1]。強迫癥包括強迫思維和(或)強迫行為。強迫思維是指反復進入患者意識的思維、表象、情緒或意向，對患者來說沒有現實意義，不需要或多余的，患者可以意識到這是自己的心理活動，無法擺脫的；強迫行為是指反復出現的、刻板的儀式動作，明知不合理但又不得不做，往往是為減輕強迫觀念引起的焦慮不安而采取的順應行為。精神障礙診斷和統計手冊第5版[2]將強迫及相關障礙作為獨立于焦慮癥之外的疾病類型，并作為一個獨立的章節。相關障礙包括反復發生的聚焦于軀體的重復性行為：毛發、皮膚搔抓和反復試圖減少這些行為。1967年開始三環類抗抑郁藥氯米帕明應用于強迫癥的治療，且效果明顯[3]。隨后研究發現，強迫癥的發病機制涉及5-羥色胺系統的神經化學功能紊亂，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)一直是治療強迫癥的一線藥物[4]。然而，SSRIs對40%～60%強迫癥患者有效，對近一半的患者無明顯治療效果[4]。對于這部分難治性強迫癥，通常需要應用其他藥物來增強SSRIs的治療效果。臨床和基礎研究均發現，強迫癥的發病也涉及多巴胺系統，抗多巴胺藥物對部分難治性強迫癥有效[5-6]?，F有證據傾向于使用抗精神病藥物作為SSRIs的增效劑，臨床中主要用來增效的藥物包括阿立哌唑、利培酮等，與SSRIs類藥物聯合治療難治性強迫癥效果明顯優于單純使用SSRIs類藥物[7-8]。但由于抗精神病藥物具有鎮靜、影響血脂代謝等問題，人們仍在不斷探索新的治療方法?，F就谷氨酸系統相關藥物在難治性強迫癥治療中的應用進展進行綜述。

1 谷氨酸系統介紹

1.2谷氨酸系統和單胺能系統比較 單胺能系統包括多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素。谷氨酸系統與單胺能系統的區別如下：①單胺類神經遞質由相對較少的細胞產生，而谷氨酸能細胞廣泛分布；②單胺類被稱為“調節器”，其主要功能是通過其他環路調整信息，谷氨酸能是這些環路本身的核心。谷氨酸能傳播分布在整個大腦中，是所有功能的內在功能。因此，將任何精神疾病狀態視為簡單地由于谷氨酸太少或太多可變得簡單化，如癲癇患者可能發生谷氨酸水平升高，全身麻醉患者可發生整個大腦谷氨酸水平的降低。因此，谷氨酸靶向藥物需要被概念化為調節劑，而不僅僅是激活劑或阻斷劑。

2 谷氨酸與強迫癥的關系

研究表明，皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路與強迫癥有關[12]，皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路起源于眶額葉皮質的椎體細胞，發出的信號傳導至紋狀體復合物中尾核的腹側部分，然后傳出至丘腦，最后返回眶額葉皮質,強迫癥與皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路結構異常、大腦激活以及連接改變有關。研究發現，大腦皮質血流升高，代謝活動增強，在前額葉皮質，如眶額葉皮質，其投射區紋狀體，尤其是尾狀核頭部、丘腦的代謝增強[13-14]。

谷氨酸是皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路的主要神經遞質[15]，該環路包括額葉、扣帶皮質、尾狀核、殼核和丘腦、皮質-紋狀體通路、蒼白球以及丘腦底核[16]。在強迫癥模型中，皮質-紋狀體通路中谷氨酸能信號轉導失調，前扣帶皮質中谷氨酸能水平降低，并伴有紋狀體和眶額皮質中谷氨酸能信號轉導的過度活動[17-21]?？傮w而言，強迫癥中谷氨酸能信號轉導被破壞，表明谷氨酸調節藥物可能對該病有治療作用。

3 谷氨酸調節劑的應用

動物研究發現，抗谷氨酸能藥物可以減少動物的強迫行為，如非競爭性NMDA受體拮抗劑美金剛和鹽酸金剛烷胺可以抑制小鼠的石珠埋藏行為，但不影響小鼠的運動活性[22]。此外，氟西汀和美金剛在減少小鼠強迫性瘙癢方面也具有協同作用，兩種藥物聯合應用在低于單獨使用劑量下就可以發揮作用[23]。但用動物數據解釋人類強迫癥行為存在很大的局限性?；A和臨床研究表明，皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路，尤其是紋狀體部位的谷氨酸能信號轉導失調與強迫癥有關，且經過治療這種失調是可逆的[18]。這表明谷氨酸調節劑可用于強迫癥的治療。

3.1美金剛 美金剛被美國食品藥品管理局批準用于中度阿爾茨海默病的治療[24]，其是谷氨酸NMDA 受體的拮抗劑。在阿爾茨海默病中，NMDA受體通過減少NMDA介導的鈣通道而限制興奮性，可能具有神經保護作用。美金剛以相對較弱的親和力和快速開關能力阻斷NMDA受體的跨膜通道孔，從而減弱電流通過通道,但又不完全阻斷，使突觸受體的關鍵功能相對不受干擾。一項動物研究顯示，美金剛可改善小鼠的強迫行為[22]，這為臨床應用美金剛治療難治性強迫癥提供了依據。

美金剛治療強迫癥時患者的耐受性較好,治療效果較佳。Feusner等[25]采用美金剛治療10例難治性強迫癥患者發現，7例患者的耶魯布朗評分(Yale Brown obsessive-compulsive disorder scale，Y-BOCS)減分≥45%，廣泛性焦慮患者減分不明顯，無廣泛性焦慮的患者漢密爾頓焦慮量表評分降低≥50%。以上結果表明，美金剛可能在強迫癥的治療中效果更佳。此結果還需要在強迫癥中進行更大規模的安慰劑對照研究。

兩項雙盲對照試驗也顯示出美金剛有較好的效果。Ghaleiha等[26]研究了美金剛作為氟伏沙明的增效劑治療強迫癥的療效。8周后，美金剛增效組顯示出更高的緩解率，且Y-BOCS有更大的改善。該研究的局限性是試驗持續時間相對較短(8周)，無法明確氟伏沙明的治療優勢是否會在更長的試驗中持續存在。之后在Haghighi等[27]的試驗中，40例成人強迫癥患者被隨機分為2組，分別給予美金剛或安慰劑作為SSRIs的增效劑。在該研究中所有強迫癥患者在試驗前1周和試驗期間均采用SSRIs治療方案。12周后觀察到美金剛組強迫癥癥狀明顯改善，Y-BOCS明顯降低，且美金剛組的9例患者均是完全應答者。

Farnia等[28]對門診就診的99例強迫患者進行研究發現，使用加巴噴丁和美金剛作為SSRIs標準治療的增效劑對強迫癥患者無額外積極影響。Modarresi等[29]對難治性強迫癥患者也進行了一項雙盲安慰劑對照試驗,32例難治性強迫癥患者隨機接受20 mg/d的美金剛或安慰劑作為SSRIs的增效劑，在第8周和第12周末，美金剛組Y-BOCS總分顯著降低，而整個試驗期間安慰劑組未觀察到改善。綜上，美金剛作為SSRIs的增效劑的效果并不一致，需繼續進行大樣本細致研究以明確其作用。

3.2氯胺酮 氯胺酮是NMDA受體的非競爭性拮抗劑，與美金剛的作用機制不同。氯胺酮在臨床中常用作麻醉劑。在低于麻醉劑量時，氯胺酮可發揮解離作用，并在單次輸注后立即產生抗抑郁作用，可持續2周。Bloch等[30]采用氯胺酮單次靜脈輸注治療10例難治性強迫癥，其中7例伴有抑郁癥狀。結果發現，氯胺酮輸注后1～3 h，患者的強迫癥癥狀顯著改善，但氯胺酮對Y-BOCS的影響未達到治療反應標準，且輸注后第7天Y-BOCS返回基線；7例伴有抑郁癥狀的難治性強迫癥患者中有4例抑郁癥狀改善，且在第1～3天即出現；治療后1例患者出現解離癥狀、記憶間隙、感覺扭曲以及短暫的收縮壓升高。

Rodriguez等[31]進行了一項安慰劑對照雙盲交叉試驗，氯胺酮作為單一療法。在第1次輸注氯胺酮后，與接受生理鹽水的患者(生理鹽水組)相比，接受氯胺酮的患者(氯胺酮組)在不同時間段均出現顯著的強迫癥癥狀減輕。此外，50%(8/16)接受氯胺酮治療的強迫癥患者在1周時達到治療反應標準，而生理鹽水組未有達到治療反應標準的病例?？梢娐劝吠斪⒅委煆娖劝Y起效快，治療時間可持續1周。氯胺酮的不良反應也較多，包括解離癥狀、時間感知扭曲、躁狂癥狀、頭暈、惡心等。也有個案報道認為氯胺酮治療難治性強迫癥起效快速，且認知行為療法的效果較以前也明顯改善[32]。

3.3甘氨酸 甘氨酸是NMDA受體的固有協同激動劑，可通過協同作用影響突觸前谷氨酸的釋放。一項小型對照研究提出，甘氨酸對強迫癥有治療作用，但需要的劑量較大且存在不良反應[33]。天然化合物肌氨酸是甘氨酸轉運蛋白1的內源性抑制劑，可通過阻斷甘氨酸攝取，增加突觸間甘氨酸的可用性，并增強NMDA亞型谷氨酸能神經傳遞。在一項有26例強迫癥患者參與的試驗中，給予患者肌氨酸單一療法治療發現，之前未接受過治療的患者較之前接受過SSRIs治療的患者有更明顯和持續的改善。該試驗中，僅有1例受試者因短暫性頭痛退出試驗，可見肌氨酸耐受良好[34]。該研究還提出，甘氨酸轉運蛋白1可作為難治性強迫癥治療的新靶點，建議進行大樣本雙盲對照研究。

3.4D-環絲氨酸(D-cycloserine，DCS) DCS是近年來發現的NR1甘氨酸結合位點的內源性配基，由星形膠質細胞合成，作用于NMDA受體復合物上的非敏感型甘氨酸再識別位點，可明顯增強NMDA受體的激活，其作用效力較甘氨酸高。DCS是甘氨酸調節部位的部分激動劑。DCS在內源性配體水平低時，可以激動甘氨酸位點，出現興奮性反應，當內源性配體水平高時起拮抗劑作用，可阻斷內源性甘氨酸的作用，可見DCS起到了穩定劑的作用[35]。

DCS是修飾性氨基酸，作為NMDA受體上甘氨酸位點的穩定劑，其與甘氨酸的作用機制不同。因為NMDA受體對關于學習的突觸可塑性至關重要，因此增強其功能可以增強學習效果。動物研究顯示DCS可以強化學習[36]。由于認知行為療法是一種結構式學習，增強這種學習機制可能會提高認知行為療法的速度和療效[37]。對128例成人強迫癥患者進行的一項較大規模的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗發現，在12周內對患者進行5次認知行為療法治療，每次治療前1 h均給予安慰劑或DCS治療，結果發現，兩組患者的Y-BOCS并無差異，但是試驗結束時DCS組較安慰劑組有更好的抗抑郁作用[38]。

目前對DCS的增效作用還不明確，所以其尚未被廣泛應用。早期有研究顯示，SSRIs和谷氨酸能藥物之間存在相互作用，但具體機制尚不明確[39]。一項雙盲、安慰劑對照研究選取39例成人強迫癥患者，在每周6次暴露治療前1 h給予DCS或安慰劑治療，盡管DCS增強組Y-BOCS減少得更多，但比較差異無統計學意義；應用SSRIs治療的患者加用DCS后Y-BOCS顯著降低[40]。綜上,對于DCS作為SSRIs 治療強迫癥的增效劑還需要投入更多的研究。

3.5利魯唑 在難治性強迫癥中應用的第1種谷氨酸調節劑不是NMDA調節劑，而是利魯唑[41]，這是一種被批準用于治療肌萎縮性側索硬化的獨特藥物。利魯唑可阻斷電壓門控鈉通道、電壓門控鉀通道和電壓門控鈣通道，最終抑制谷氨酸的釋放。利魯唑也可通過減少軸突末端谷氨酸的釋放,增強膠質細胞上轉運蛋白對谷氨酸的攝取，降低突觸間隙谷氨酸的水平。利魯唑的系統性給藥可快速減輕OB大鼠的強迫行為[42]。此外，利魯唑具有抗焦慮樣效應，在大鼠高架迷宮測試、明/暗測試和曠場測試中顯現出減少焦慮的效果[43]。在這些試驗中，利魯唑抗焦慮的效果與苯二氮類藥物地西泮類似，但利魯唑無苯二氮類相關的不良反應，如健忘、乙醇相互作用及運動協調缺陷。一項對照研究顯示，利魯唑對SSRIs類藥物治療效果不明顯的難治性強迫癥患者有增效作用，且耐受性較好[44]。因此，未來需要進一步研究利魯唑在強迫癥治療中的意義。

3.6N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC) NAC是氨基酸半胱氨酸和抗氧化劑的調節劑，可通過調節神經膠質谷氨酸-谷氨酸反轉錄酶的相互作用調節突觸后谷氨酸的水平。由于NAC價廉，不用處方，且不良反應輕微，已有學者將其應用到強迫癥以及其他幾種精神疾病的治療中。2012年，一項來自伊朗的對照研究提出NAC對強迫癥有效[45]。而隨后的研究顯示NAC對青少年拔毛癖無效果[46]。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，48例難治性強迫癥患者被分為NAC輔助SSRIs組和安慰劑輔助SSRIs組，治療12周。治療結束時NAC輔助SSRIs 組中Y-BOCS顯著改善，患者的依從性、總體耐受良好，但有惡心、嘔吐、腹瀉等輕微不良反應[47]。Costa等[48]對40例難治性強迫癥患者進行的一項研究顯示，與安慰劑組相比，NAC聯合SSRIs治療組在16周時Y-BOCS并未發生顯著變化，但NAC可明顯緩解焦慮?？傊?，NAC因成本低和不良反應少而成為一種有吸引力的藥物。

3.8拉莫三嗪 拉莫三嗪是一種抗癲癇和情緒穩定劑，通過抑制某些突觸前電壓門控鈉通道減少谷氨酸釋放。早期研究顯示，拉莫三嗪治療難治性強迫癥無明顯效果，但有研究發現，難治性強迫癥患者在接受SSRIs治療的同時接受拉莫三嗪治療可增加SSRIs類藥物治療的效果，且無明顯不良反應[55]。

4 小 結

谷氨酸異常在難治性強迫癥中有重要作用。根據各種谷氨酸調節劑在難治性強迫癥患者中應用發現，美金剛和拉莫三嗪對SSRIs的增效作用較明顯且不良反應較少,氯胺酮起效快，DCS在臨床中常用作認知行為療法的增效劑，也被用作SSRIs增效劑，效果明顯。谷氨酸系統相關的藥物用于治療難治性強迫癥的效果大多明顯，但仍有不一致的結論存在。因而對于難治性強迫癥的治療，還需要進行更多大樣本的系統研究，以期為臨床用藥提供更有價值的指導。