胰島素樣生長因子1受體多態性與生產性能關系的研究進展

梅秀麗 李叢艷 鄺良德

摘要：胰島素樣生長因子1受體（IGF-ⅠR）廣泛存在于動物組織中，是一種在動物生長和發育過程中具有重要作用的酪氨酸激酶。探討IGF-Ⅰ R基因多態性與動物機體生產性能之間的關系，具有重要的理論意義和應用價值。本文主要從IGF-Ⅰ R基因的生物學功能、基因多態性與生產性能之間的關系等方面進行了介紹，以期為相關研究提供參考。

關鍵詞：胰島素樣生長因子1受體;基因功能;多態性;生產性能;研究進展

中圖分類號： S813 ?文獻標志碼： A ?文章編號：1002-1302（2019）02-0029-04

胰島素樣生長因子1受體（insulin-like growth factor-I receptor，簡稱IGF-ⅠR）是IGF系統功能的主要介導者，廣泛分布于動物細胞和組織中（如肝臟、成骨細胞、單核細胞等）[1]。IGF-ⅠR不僅對動物在胚胎期的發育具有調節作用，而且在肌肉和骨的生長、淋巴細胞生成及免疫調節過程中也起著重要的作用[2]。因此，國內外研究者對IGF-Ⅰ R基因在動物遺傳育種等領域的應用進行了廣泛研究。

1 IGF-Ⅰ R基因的發現

1957年，Salmon和Daughaday在研究大鼠生長激素對軟骨細胞作用的過程中，從老鼠血清中分離出了能促進硝酸鹽融入體外軟骨細胞中的物質，并將這些物質命名為“硝酸鹽因子”。1978年，在人血漿中分離純化出該物質，并發現其結構和功能與胰島素相似，因此命名為胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，簡稱IGF）。隨后，胰島素樣生長因子系統（IGFs）逐漸得到解析。IGFs包括胰島素樣生長因子1（IGF-Ⅰ）、胰島素樣生長因子2（IGF-Ⅱ）、胰島素樣生長因子1受體（IGF-ⅠR）、胰島素樣生長因子2受體（IGF-ⅡR）和胰島素樣生長因子結合蛋白（IGFBPs）[3-4]。

2 IGF-Ⅰ R基因的結構

人的IGF-Ⅰ R基因定位于15號染色體上，長約100 kb，由21個外顯子組成，編碼1個具有706個氨基酸的四聚體糖蛋白，該蛋白具有胞外α亞單位和626個氨基酸構成的跨膜β亞單位[5]。α、β亞單位首先通過二硫鍵結合形成1個αβ半受體，再與另1個αβ半受體構成1個完整的α2β2受體[6]。豬IGF-Ⅰ R基因定位于1號染色體上，與人的結構類似，由21個外顯子構成，編碼1 367個氨基酸殘基[7]。雞IGF-Ⅰ R基因定位于10號染色體上，與人的IGF-Ⅰ R結構有85%的同源性，基因全長150 kb，由21個外顯子構成，編碼1 363個氨基酸殘基[8-9]。牛IGF-Ⅰ R基因定位于21號染色體上，由19個外顯子構成[1]。IGF-ⅠR與胰島素受體（IR）氨基酸的同源性約為70%[10]。

3 IGF-Ⅰ R基因的生物學功能

IGF-Ⅰ R基因是跨膜酪氨酸蛋白激酶受體家族的成員之一，是IGF系統功能的主要介導者，它發揮著促進細胞增殖的有絲分裂的作用[11-12]。當IGF-ⅠR與IGF-Ⅰ結合后，引起受體自身絲氨酸、酪氨酸殘端的磷酸化后被激活，使該受體具有酪氨酸蛋白激酶活性，再進一步引起含有SH2結構域的不同底物活化，從而啟動不同的信號通路，對生長發育進行調控，發揮其促進增殖、抑制細胞凋亡等生物學效應[13-14]。

3.1 IGF-ⅠR參與生長發育調控

細胞進行分裂增殖是動物生長發育的基本條件，在細胞周期進行過程中需要多種生長因子的協同作用。研究發現，IGF家族在胚胎發育中被認為有重要作用[15]，IGF-Ⅰ R與促進有絲分裂信號的發生有關[16]。很多生物在其非受精卵和卵母細胞中都發現有IGF-Ⅰ R和IGF-Ⅰ的結合位點。當鼠的受精卵是2個細胞時，有IGF-Ⅱ R基因的表達;當受精卵分裂成8個細胞時，有IGF-Ⅰ R的表達，但此時無 IGF-Ⅰ ?和胰島素的表達，因而認為在胚胎早期IGF-Ⅱ對生長發育起著主要作用。IGF-Ⅱ同時與IGF-ⅠR、IGF-Ⅱ R結合發揮生物學效應[17]。在鼠胚胎11 d時，很容易在神經上皮細胞密度大的區域檢測到IGF-Ⅰ R基因的表達，而且IGF-Ⅰ R的表達持續出現在成熟大腦神經元豐富的區域。但是出生后，IGF-Ⅰ R基因的表達與大腦質量之比較之前有所下降。因此，在大腦發育早期，IGF-Ⅰ R基因在細胞增殖、軸突的生長方面有重要作用[18-19]。IGF-Ⅰ R基因對腎的發育也有重要作用。研究表明，動物圍生期出現高水平的IGF-Ⅰ R mRNA，表明該受體與圍生期的細胞分化和生長有密切關系。出生后，IGF-Ⅰ R基因在腦、腎、胃等組織中的表達水平明顯降低，而IGF-Ⅰ 的表達水平卻較出生前有所升高，說明 IGF-Ⅰ 對IGF-Ⅰ R具有負反饋調節作用。同時，IGF-Ⅰ R 主要存在于骨軟骨中，并處于一個較低的表達水平。因此，推測IGF-Ⅰ R對動物機體的長高有一定的作用。Wang等研究小鼠發現，IGF-Ⅰ R基因缺失會造成發育成熟的格根包爾氏細胞形成較少的骨和骨膜[20]，Wargelius等研究大西洋鮭魚生長發現，IGF-Ⅰ R基因高表達時伴隨骨密度的增加[21]。Serrat等用免疫組化研究小鼠發現，在小鼠的生長過程中，隨著年齡的增加，在股骨遠端和脛骨近端（膝蓋）IGF-Ⅰ R 高表達，在股骨近端和脛骨遠端（臀部和踝關節）的IGF-Ⅰ R表達量不斷下降，說明IGF-Ⅰ R對骨骼的生長發育有重要作用[22]。此外還有研究表明，IGF-Ⅰ R對胎兒的生長發育起關鍵作用。IGF-Ⅰ R與中樞神經系統的生長發育密切相關，IGF-Ⅰ R與胎兒神經元細胞骨架蛋白的形成也有相關性。在整個胎兒期乃至成年期大腦中均可檢測出 IGF-Ⅰ R，表明IGF-Ⅰ R是影響神經細胞發育的重要因子，具有神經保護和調節神經元的作用[7，16，23]。

3.2 IGF-Ⅰ R對腫瘤細胞的作用

IGF-Ⅰ R不僅在正常的細胞增殖、機體生長發育等過程中起著重要作用，同時在細胞的惡性增長中也起著一定作用。由于在很多腫瘤中均檢測到IGF-Ⅰ R基因的高表達，所以推測IGF-Ⅰ R基因與腫瘤的發生有相關性。研究發現，細胞的增生與細胞膜上的IGF-Ⅰ R數量成正比，當IGF-Ⅰ R基因表達水平降低或者IGF-Ⅰ R基因缺失時，會導致腫瘤細胞大量凋亡，但是IGF-Ⅰ R表達水平升高又會抑制細胞凋亡[24-25]。Waksnanski等研究IGF-Ⅰ R基因發現，在子宮內膜癌中，IGF-Ⅰ R比在正常組織中的表達顯著增高[26]。Reiss等研究發現，利用IGF-Ⅰ R基因顯性失活的突變體可以誘導多種惡性腫瘤細胞的凋亡，從而極大地抑制腫瘤的生長和轉移[27]。

4 IGF-Ⅰ R基因多態性的研究進展

4.1 豬IGF-Ⅰ R基因多態性與生產性能相關的研究

張昕對5個品種豬的IGF-Ⅰ R進行多態性分析發現，在啟動子g.-1165T>C位點處，巴馬香豬的優勢基因型為GC型，大型豬為GG型，西藏小型豬為CC型，小型豬與大型豬有極顯著差異（P<0.01），而且在小型豬之間也有分型差異，該結果說明，此位點對豬體型差異影響較大[7]。在3′UTR區g.1382T>C、g.1512C>T處，小型豬的優勢基因型TC型與大型豬的優勢基因型CT型存在顯著差異（P<0.05）。Kopecn y′等對IGF-Ⅰ R基因的第9內含子進行多態性檢測發現，在該內含子的第145位和152位都存在多態性位點，都是T→C的突變[28]。Harumi等對豬的IGF-Ⅰ R基因進行多態性研究發現，在編碼區有12個單核苷酸變異位點，有9個位點是C→T的突變，其余是A→G、C→G、G→T突變，但均沒引起氨基酸的變異[29]。郎松等對版納微型豬、西藏小型豬、大型豬種軍牧豬和大白豬種4個品種的IGF-Ⅰ R進行多態性研究，結果顯示，沒有檢測到IGF-Ⅰ R基因的遺傳多態性[30]。

4.2 雞IGF-Ⅰ R基因多態性與生產性能相關的研究

Zhou等對以肉用品種為父本、2個極端遺傳差異的品種為母本的F2資源群體進行研究發現，在IGF-Ⅰ R基因的第919位存在C→G突變，該突變對5周齡雞的體質量有顯著影響，推測該突變位點可能是影響雞5周齡體質量的主效基因或與主效基因緊密連鎖[31]。金崇富對京海黃雞的IGF-Ⅰ R基因進行多態性檢測發現了7個單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，簡稱SNP）位點，在IGR2-1位點處，AA和AB基因型個體的300日齡產蛋數顯著高于BB基因型個體（P<0.05），在IGR16（IGR16-1、IGR16-2）位點處，KL基因型個體的300日齡產蛋數顯著高于KM基因型個體（P<0.05）[14]。楊風萍等研究京海黃雞發現，IGF-Ⅰ R基因的第3外顯子上的SNP位點與繁殖性能間沒有明顯的關聯性，但P2位點的AA基因型與初生質量顯著相關（P<0.05），AA型個體的初生質量顯著高于CA型、CC型個體[32]。雷明明等對華南農業大學杏花雞×隱形白洛克雞全同胞資源群體IGF-Ⅰ R基因4個SNP位點與雞體型性狀的關聯性發現，雞IGF-Ⅰ R基因突變位點A17307750G與70日齡脛直徑顯著相關（P<0.05）;突變位點A17299834G與56日齡脛長顯著相關（P<0.05）;A17307750G和A17307494G組成的單倍型與42日齡脛長、49日齡脛長極顯著相關（P<0.01）;A17299834G和C17293932T組成的單倍型與56日齡脛長顯著相關（P<0.05）[33]。吳鵬飛等對邊雞IGF-Ⅰ R基因的AluI位點進行多態性檢測，發現在外顯子2的376 bp處有1個突變，產生了3種基因型GG、GA、AA，其中，GG基因型為優勢基因型，G為優勢等位基因;在8、14、16和18周齡，GG基因型個體的體質量顯著高于GA基因型個體（P<0.05），GG基因型個體的開產體質量極顯著高于GA基因型個體（P<0.01）[34]。佟薈全等研究云南地方雞IGF-Ⅰ R的多態性與體質量及體尺性狀的相關性發現，微型雞有3個錯義突變位點;在IGF-Ⅰ R基因的Intron2 C17393427T位點上，微型雞和武定雞的TT、CT、CC型與體質量及體尺均呈顯著相關（P<0.05），CC型個體的體質量、體斜長、胸深、脛長和骨盆寬均最大[35]。王佩佩等研究發現，在IGF-Ⅰ R基因多態位點g.115463T>C處，CC基因型個體的12周齡跖骨圍、龍骨長、脛骨長和股骨質量均顯著高于TC、TT基因型個體（P<0.05）;TT基因型個體在10、11、12周齡的體質量均顯著高于TC基因型個體（P<0.05）[36]。高鳳華等研究東北農業大學肉雞品系第4、13外顯子發現，GG基因型個體的股骨質量、脛骨質量、脛骨長和龍骨長顯著高于CC基因性個體（P<0.05）[37]。Matsumura等研究認為，雞IGF-Ⅰ R的第4外顯子C919G、第13外顯子T2761C的突變對雞的體質量和骨骼質量等有顯著影響（P<0.05）[8]。

4.3 牛、羊IGF-Ⅰ R基因多態性與生產性能相關性的研究

姚玉妮通過研究大通牦牛IGF-Ⅰ R基因多態性與生長發育性狀之間的關系，發現在IGF-Ⅰ R-P6位點，AA基因型個體的12月齡體質量、體高、體斜長均顯著高于AB、BB基因型個體（P<0.05）;AA基因型個體的18月齡體高顯著高于AB、BB基因型個體（P<0.05）;在第1內含子的突變位點處，等位基因A為大通牦牛、天祝白牦牛、青海高原牦牛、新疆牦牛和甘南牦牛5個品種牛的優勢等位基因[4]。張金玉等對草原紅牛的IGF-Ⅰ R基因的3′UTR進行多態性檢測，發現了1個多態位點，有3種基因型，其中AA型的脂肪覆蓋率顯著高于BB型個體（P<0.05），與AB型無顯著差異;但AB型個體的胴體產肉率和肉骨比顯著高于AA型、BB型個體[38]。梁春年對牦牛的IGF-Ⅰ R基因進行多態性研究發現，在第1外顯子發現1個突變位點，有EE、EF、FF等3種基因型，在大通牦牛、青海高原牦牛、天竺白牦牛、新疆巴州牦牛中均是EF為優勢基因型，但在甘南牦牛中卻是以EE為優勢基因型，該多態位點對周歲牦牛的體高、體質量、體斜長均有顯著影響（P<0.05），EE基因型個體的體斜長、體質量、胸圍都顯著高于EF、FF基因型個體（P<0.05），但對成年牦牛的體質量、體高等均無顯著影響[39]。Szewczuk等研究牛的IGF-Ⅰ R基因rs41640706/MspI位點發現，GG基因型個體的斷奶質量顯著高于AG基因型個體（P<0.05）[40]。王興平等研究湘西黃牛IGF-Ⅰ R基因g.551G﹥T位點發現，AA、AB、BB等3種基因型個體的體高、體長、體質量和胸圍均無顯著差異[41]。張潤鋒等研究南陽牛IGF-Ⅰ R基因內含子5的多態性發現，在該多態位點上南陽牛處于低度多態，與南陽牛的初生質量與6、12月齡的體質量、體高等性狀無顯著相關性[42]。Akis等對安那托利亞東部地區和南部地區的紅牛IGF-Ⅰ R進行多態性研究發現，在該基因中發現的多態性位點與安那托利亞紅牛的體質量和奶參數沒有相關性[43]。

鄧嬋娟研究奶山羊IGF-Ⅰ R基因的多態性發現，在西農薩能奶山羊IGF-Ⅰ R基因R9基因座處，TT、CT基因型個體的體高顯著高于CC基因型個體（P<0.05）;在關中奶山羊IGF-Ⅰ R基因R9基因座處，CC基因型個體的體高極顯著高于CT基因型個體（P<0.01），TT基因型個體的體高顯著高于CT基因型個體（P<0.05）;CC基因型個體的體長顯著高于CT基因型個體（P<0.05）[1]。劉凱等對波爾山羊和徐淮白山羊的IGF-Ⅰ R基因進行多態性檢測，結果沒有發現多態位點[44]。

4.4 其他物種的研究

鮑海港等研究純血馬和百色馬的IGF-Ⅰ R基因的多態性發現，在IGF-Ⅰ R基因的第2、5、16外顯子上有4個多態位點，第5外顯子的179627 T→C突變在純血馬和百色馬中都被檢測到，第16外顯子的212077 G→A突變只在純血馬中被檢測到，第2外顯子的406 T→C突變、第16外顯子的212110 G→A突變只在百色馬中被檢測到，第16外顯子的2個突變在純血馬、百色馬中的基因型頻率差異極顯著（P<0.01）[45]。Moe等研究日本鵪鶉IGF-Ⅰ R基因的多態性發現，在G2293A位點，不同基因型對鵪鶉10周齡體質量有極顯著影響（P<0.01），對4～10周齡的平均體質量有顯著影響（P<0.05）[46]。楊春山對貉子的IGF-Ⅰ R基因編碼區序列進行多態性檢測，但沒有發現多態性[47]。

5 展望

IGF-Ⅰ R基因多態性與動物生產性能具有顯著相關性，通過選擇優勢基因型品種，從而可以達到提升動物生產水平的目的。因此，深入研究IGF-Ⅰ R基因多態性對促進動物生長發育具有重要意義。

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