曲前列尼爾在合并重度肺動脈高壓先天性心臟病手術麻醉中的療效分析

劉鍇，肖文，高揚，黃維勤

（湖北省武漢亞洲心臟病醫院 麻醉科，湖北 武漢 430022）

肺動脈高壓是左向右分流類先天性心臟?。╟ongenital heart disease,CHD）的一種常見且嚴重的并發癥，約5%的成人CHD 最終發展為肺動脈高壓［1-2］。中國CHD 患者在兒童時期行修補或者封堵率低，合并肺動脈高壓的成人患者比率遠高于國外，其中25%～50%發展成艾森曼格綜合征，余下的近半數患者仍有手術機會［3］，對于這類患者行外科矯治的主要風險是肺動脈高壓危象，良好的圍術期麻醉是手術成功的最重要保障。術中降肺動脈壓藥物要求及時起效，過去霧化吸入伊洛前列素是主要手段，但有效果不確切和不能持續使用等缺點［4-5］。曲前列尼爾是前列環素途徑靶向降肺動脈壓藥中的新成員，可靜脈或皮下注射使用，使用方便，藥效穩定，正逐漸應用于臨床。目前關于曲前列尼爾應用于重度肺動脈高壓先天性心臟病手術麻醉中的報道還很少見，本研究回顧性分析了使用曲前列尼爾在圍術期麻醉管理中的療效，以期總結經驗，指導臨床，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

曲前列尼爾價格昂貴，臨床應用時間短，醫學界對它的認識尚不統一，且從倫理學方面考慮，目前無法進行完全隨機對照試驗，因此本研究為回顧性隊列研究。房間隔缺損是成人最常見的合并重度肺動脈高壓的先天性心臟病，并且是臨床實踐中使用曲前列尼爾最多的疾病。故本研究對象為2015年1月至2018年6月在武漢亞洲心臟病醫院行外科手術治療的合并重度肺動脈高壓的房間隔缺損患者。納入標準：超聲明確診斷房間隔缺損，右心導管檢查示重度肺動脈高壓，可合并繼發性瓣膜關閉不全（不是主要診斷且手術處理簡單）。排除標準：合并其它畸形；評估無手術指征；合并其他系統嚴重疾病。根據圍術期有無使用曲前列尼爾分為試驗組和對照組。所有患者均在靜吸復合麻醉、氣管插管及體外循環下行心臟直視手術。研究經本院倫理委員會批準且研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

試驗組術前2～3 d 穿刺深靜脈開始使用曲前列尼爾注射液（商品名：瑞莫杜林，20 ml∶20 mg），從2.0 ng/（kg·min）開始，逐漸增加至維持劑量10.0～15.0 ng/（kg·min）。對照組則不做這項準備。入麻醉準備間后建立外周靜脈通道，穿刺置入漂浮導管及動脈血壓監測。入手術室麻醉誘導后氣管插管接麻醉呼吸機，以舒芬太尼 0.5～2.0 μg/（kg·h），順式阿曲庫銨0.2mg/（kg·h），丙泊酚4.0～40.0 mg/（kg·h）持續靜脈滴注維持麻醉，間斷吸入七氟醚及靜脈注射舒芬太尼、咪達唑侖和順式阿曲庫銨。切皮后給予肝素。心內手術結束后，復溫、停體外循環前給予多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素及去甲腎上腺素等血管活性藥物。試驗組根據肺動脈壓力調整瑞莫杜林劑量10.0～60.0 ng/（kg·min）。停機后給予魚精蛋白中和肝素（根據病情可選擇從主動脈根部直接給藥或者從中心靜脈給藥）。心臟復跳后通過食道超聲隨時評估心室大小及室間隔位置，調整體肺循環壓力平衡。

1.3 監測指標

記錄臨床心功能分級、麻醉風險評分、主動脈阻斷時間、肺動脈壓力及阻力、氣管插管時間、重癥監護室停留時間以及術中和術后麻醉不良事件（包括藥物過敏、各種并發癥等）。

1.4 統計學分析

采用SPSS 19.0 軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，若數據符合正態分布，則采用t檢驗；不符合的則使用Wilcoxon Mann-Whitney 檢驗。計數資料以百分比（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術前資料

總共納入97 例，年齡19～58 歲，病史3 個月～40年，術前臨床心功能紐約心臟病學會（New York Heart Association,NYHA） 心功能分級均為I～II 級，其中 11 例入院時為 III～IV 級 （經藥物治療后好轉），麻醉風險評分II 級。試驗組29 例，男12 例，女17 例；對照組68 例，男25 例，女43 例。兩組患者基本資料、超聲心動圖及右心導管檢查結果如表1所示，對比分析可見兩組術前肺動脈壓力、阻力、肺-體動脈收縮壓力比值、肺-體循環流量比值及左心室大小、EF 值差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 術中及術后資料

試驗組術中曲前列尼爾最大使用濃度為65.0 ng/（kg·min），平均濃度 （43.0±5.5） ng/（kg·min），術后靜脈平均使用（6.7±4.2）d，有12 例轉為皮下泵注出院。試驗組術后的平均肺動脈壓力為 （51±19） mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）明顯低于對照組的（83±21）mmHg，差異有統計學意義（P＜0.05）。試驗組術后的氣管插管時間、去甲腎上腺素使用劑量及重癥監護室停留時間均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 97 例肺動脈高壓患者術前的臨床資料 （±s）

表1 97 例肺動脈高壓患者術前的臨床資料 （±s）

注：肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure,PASP）；肺動脈平均壓（pulmonary artery mean pressure,PAMP）；肺-體動脈收縮壓力比值（pulmonary pressure/systolic pressure,PP/PS）；全肺阻力（total pulmonary resistance,TPR），因本組病例無左心系統疾病，因此也代表了肺循環阻力；肺-體循環流量比值（pulmonary flow quantity/systolic flow quantity,QP/QS）；左心室射血分數（ejection fraction,EF）；左心室舒張末期內徑（left ventriculus,LV）。

LV/cm 3.7±0.5 3.9±0.9 0.540 0.590分組試驗組對照組t值P值例數29 68年齡/歲37±6 41±8 0.588 0.574 PASP/mmHg 103±19 110±24 1.607 0.110 PAMP/mmHg 67±19 62±14 1.052 0.297 PP/PS 0.9±0.2 1.0±0.3-0.943 0.346 TPR/(dyn·s/cm5)1 407±312 1 350±274 1.478 0.136 QP/QS 1.4±0.6 1.5±1.0 1.200 0.240 EF/%55±8 57±6-0.977 0.645

表2 試驗組和對照組術后資料比較 （±s）

表2 試驗組和對照組術后資料比較 （±s）

分組試驗組對照組t值P值例數26 68主動脈阻斷時間/min 29±8 31±5 1.348 0.183去甲腎上腺素/[μg/(kg·min)]0.5±0.3 1.3±0.7-3.140 0.004 PAMP/mmHg 51±19 83±21 3.020 0.005氣管插管時間/h 10.3±3.5 16.6±5.7 2.200 0.040重癥監護室停留時間/d 2.2±0.3 3.7±0.9 8.800 0.000

2.3 麻醉不良事件

對照組有1 例死亡（死于嚴重感染合并肝功能衰竭），其余均順利出院，本研究無麻醉意外和麻醉死亡。麻醉不良事件如下：術后對照組肺動脈高壓危象1 例；惡性心律失常7 例（試驗組2 例，對照組5 例）；嚴重魚精蛋白反應2 例（兩組各1 例）。試驗組和對照組的麻醉不良事件發生率差異無統計學意義（χ2=0.335，P=0.563）。

3 討論

過去合并重度肺動脈高壓的先天性心臟病臨床上往往以保守治療為主，使得相當一部分患者錯失了最佳手術時機，明顯降低了生活質量并縮短壽命。除了考慮遠期肺動脈壓力能否降至正常水平外，手術風險是臨床顧忌的主要因素［6-8］。近年來，隨著一些新型靶向降肺動脈壓力藥物的研發，特別是曲前列尼爾的應用，使得手術指征有所放寬［9］。根據筆者的經驗，對于一些處于臨界狀態的患者，相較于保守治療而言，積極手術更能改善預后。對于合并重度肺動脈高壓的先天性心臟病患者，良好的圍術期麻醉管理是手術成功的重要保障。本研究回顧性分析了本院近3年為該類患者行手術矯治的麻醉管理及并發癥，重點比較了靜脈使用曲前列尼爾對近期預后的影響。

肺動脈高壓的病理生理屬于右心室流出道梗阻，如何解除梗阻是血流動力學調整的根本。傳統的麻醉管理要點主要是盡量避免手術應激導致的肺動脈壓力反射性增高，包括魚精蛋白及一些麻醉藥物的使用等。此外，保證充足的前負荷，加深麻醉及延長呼吸機使用時間等也是常用的措施。隨著內皮素受體拮抗、前列環素及5'-磷酸二酯酶抑制劑等藥物的相繼出現，肺動脈高壓的治療取得明顯進展，規律、長期服用可降低肺動脈收縮壓，改善運動耐量，提高遠期生存率。但是這些藥物基本都是口服藥，在手術應激狀態下作用有限。曲前列尼爾是首個可靜脈使用的靶向降肺動脈壓藥物，自2015年上市以來，已逐漸開始應用于肺動脈高壓患者的圍術期麻醉管理中。

曲前列尼爾是一種穩定的外源性三環前列環素類似物，可以有效抵抗血栓素A2 的縮血管效應，通過提高細胞內環磷酸腺苷的濃度而舒張血管［7］，此外還有抗炎和抑制細胞增殖的作用［9］。最新基礎研究還顯示其能改善右心室肥厚。曲前列尼爾皮下注射和靜脈注射的穩態濃度、達峰時間及半衰期無明顯區別，但考慮給藥及調整濃度的方便，麻醉中都通過中心靜脈給藥，筆者在臨床實踐中未發現血管反應及其他明顯不良反應。PARIKH 等［10］的研究發現靜脈注射曲前列尼爾能明顯改善心肺功能，提高心指數，降低肺動脈壓力和肺血管阻力。MCLAUGHLIN 等［11］的研究也得出類似結論。2015年歐洲心臟病協會肺高血壓診治指南推薦曲前列尼爾用于心功能NYHA III～IV級患者的治療［12］，但其價格昂貴，目前國內仍無法做到長期使用。本研究中大部分為心功能I～II 級的患者，通過圍術期使用曲前列尼爾能降低肺動脈壓力，減少肺高壓危象發生的風險，縮短氣管插管時間，進而減少相應的并發癥。但本組病例隨訪時間短，其遠期療效及對生存率的影響仍需進一步研究。

綜上所述，重度肺動脈高壓先天性心臟病行矯治手術的麻醉要求高、風險大，解除梗阻是血流動力學管理的前提，使用曲前列尼爾可降低圍術期肺動脈壓力，減少并發癥發生，但其對遠期生存率的影響仍需進一步隨訪。