解碼中美創新藥投資邏輯

范江河

如果將A股和美股近十年來的醫藥指數做對比會發現，A股漲了1.23倍，美股漲了1.81倍，美股多漲了50%左右。具體到龍頭，美股藥企龍頭諸如默沙東、諾華制藥、輝瑞、阿斯利康等，都是市值超千億甚至數千億美元的跨國醫藥巨頭，A股醫藥過千億市值的公司只有兩家，最大的龍頭恒瑞醫藥總市值也不過3605億元人民幣。

美國醫藥巨頭們依然把持著全球創新藥的話語權，但中國創新藥企則在“快速跟進”的道路上奮起直追，在這兩個市場均配置了醫藥股的小豐私募證券投資基金基金經理張小豐，在接受《紅周刊》記者專訪時表示，兩個市場的組合投資對產品預期收益率是個保證，而且兩個市場的醫藥巨頭也呈現出完全不同的趨勢和價值。尤其是生物醫藥巨頭合作研發模式，將“會更多的出現，而且這種模式對醫藥巨頭提升收益、降低風險的好處會不斷得到印證”。

投資創新藥可借鏡美股

《紅周刊》：您管理的基金配置了美股醫藥股，也同時配置了A股醫藥股，這是出于什么樣的考慮？

張小豐：伴隨經濟發展、人口總量及老齡化程度不斷增加，醫藥需求旺盛，醫藥板塊周期性較弱的屬性進一步強化。因此，國內、國際的醫藥板塊都是非常好的賽道。從策略來說，把美股納入投資組合可以降低組合中個股的相關性，這樣既能降低組合波動，又能在一定程度上確保組合的預期收益率。

《紅周刊》：據您觀察，中美兩大醫藥市場分別有怎樣的特點？

張小豐：中美醫藥市場有較大差異。從處方量上看，美國的仿制藥占總處方量的比重約為90%，創新藥占比僅10%;但從銷售金額上，創新藥則反而占據較高的比例，2017年美國創新藥占總銷售金額的比重達到76.7%（IQVIA數據）。反觀國內市場，仿制藥占整體藥品市場規模的60%以上，另外還包括一些具“中國特色”的中成藥及輔助用藥。

從主流藥企的構成來看，美股有很多市值超過1000億美元的跨國藥企，其主要產品多為創新藥;也有大量初創生物科技小企業，這些企業可能掌握著一些前沿“黑科技”。美國的仿制藥企的市值普遍不大，如TEVA（梯瓦）目前市值不足100億美元。而國內藥企多為仿制藥企，或正處于仿制藥企向創新藥企轉型的過渡階段，比較典型的是恒瑞醫藥。但中短期內，國內醫藥市場還將以仿制藥為主導，創新藥的市場份額會有提升，但不會占據主導地位。

《紅周刊》：您怎么看美股醫藥龍頭多偏向原創新藥（first-in-class），而國內醫藥龍頭多偏向低成本快速跟進（fast-follow）的兩種不同策略？

張小豐：藥企的工作，簡而言之就是科研成果的轉化?？蒲谐晒麖?到1的源頭創新，考驗的是一國基礎科學的實力。毫無疑問，美國源頭創新的實力是最強的，諸多名校及其下設的研究所每年都產出大量的研究成果。中國基礎科學的實力相對薄弱，這是國內藥企缺乏原創新藥的大背景。

國內藥企青睞快速跟進策略，主要是因為研發成功率較高、時間較短，同時成本較低。而未來國內藥企跟進的速度將越來越快，甚至與新藥幾乎同步。過去國內藥企的跟進談不上“快速”，如貝達藥業2011年4月上市的?？颂婺?，其被稱為“國產易瑞沙”，而阿斯利康的原研易瑞沙最早于2002年8月在日本獲批上市，落后時間近9年。

目前國內藥企的跟進速度大大加快了，一些產品的臨床試驗進度與原研藥企相差不大，如果臨床試驗的進展較快，甚至可以實現與原研藥同步上市。如恒瑞的PD-L1產品，此前已完成了I期臨床試驗，而在今年7月舉行的2019 ASCO（美國臨床腫瘤學會）大會上，羅氏公布了其PD-L1產品聯合化療治療三陰性乳腺癌的試驗數據，基本宣告了其臨床試驗的成功。1個月后，恒瑞就宣布其PD-L1產品在中國進行大型III期臨床試驗，從試驗設計上幾乎與羅氏一樣，相當于搭了“順風車”。由于大型臨床試驗有非常高的失敗成本，一般藥企不會輕易嘗試，除非有充分的證據支撐。

《紅周刊》：不同的研發策略在財務上有怎樣的表現？投資方面需注意什么？

張小豐：研發投入方面，如果從絕對金額上看，國內藥企與國際巨頭并不在一個數量級上，從營收的體量上跨國藥企可以超過400億美元，按15%的研發占比，研發費用將達60億美元。以恒瑞為例，其2018年研發費用也僅26.70億元人民幣，研發占比達15.33%。而15%的研發占比是創新藥企的“及格線”，輝瑞、吉利德等大型藥企都是這個數字。而另一類研發型藥企，如信達生物、百濟神州的研發占比就較高，因為它們暫時沒有收入，或收入較少。

對于前沿新藥研發的關注，有助于梳理國內藥企的投資邏輯，2015年開始，我就把PD-1產品作為醫藥股投資邏輯的主線，該產品的療效與銷量，已經得到了國際市場的檢驗。當時我就判斷PD-1產品將成為最有影響力的產品之一，國內的情況會有所不同，如支付能力等，但中國擁有龐大的未滿足臨床需求的癌癥患者。當時國內的藥企，如恒瑞、君實已經在快速跟進PD-1產品的研發。

理解了美國醫藥市場，才能理解一些國內藥企的研發策略，可以說，投資創新藥離不開美股。

《紅周刊》：您會關注或投資中藥龍頭嗎？

張小豐：不會。

美股和A股創新藥大龍頭在并購方面取向完全不同

《紅周刊》：美股醫藥巨頭，如默沙東目前的市值約為2100億美元，市盈率TTM為22.4倍。您覺得這個估值合理嗎？

張小豐：對于小型藥企，一款產品的成敗就可能決定其生死;對于中型藥企，其業績可能過于依賴某幾款產品，業績增長持續性需要觀察。相比中小型藥企，一些大型醫藥企估值較為合理，業績確定性強，屬于典型的防御股。

以默沙東為例，2018年其實現收入423億美元，以2100億美元市值計算，市銷率（PS）僅4.96倍。其中最重磅PD-1產品Keytruda（可瑞達，俗稱“”K藥）2018年全球銷售額71.71億美元，同比大幅增長88%，最近12個月K藥在中國銷售額也突破20億元人民幣。K藥將成為銷售額最快突破100億元的單品，預計未來它的銷售額可以突破200億美元。

從全球市場看，K藥已經從臨床數據及銷售額上擊敗了最大的競爭對手百時美施貴寶（BMS）的Opdivo（歐狄沃，俗稱“O藥”），K藥未來的銷售優勢將進一步顯現。今年上半年K藥的銷售額為49.03億元，遠超同期O藥36.24億美元銷售額。

國內市場看，K藥是最先獲批上市的PD-1產品，已經搶占了先發優勢，在本輪醫保談判中，也有望以多個適應癥進入醫保。目前來看，不管是臨床證據的充分程度還是醫患群體中的知名度，K藥都處于領先地位。因此，K藥有望主導國內PD-1市場，即便是在有恒瑞等國產PD-1“分食”的情況下。未來，抗腫瘤產品的增長將是默沙東業績最重要的驅動之一。

同時，默沙東對于已有藥品如K藥，以及其他新藥的研發投入仍在持續，2018年其研發費用97.5億美元，這是其業績持續增長的基礎。

《紅周刊》：默沙東未來就沒有挑戰了嗎？

張小豐：默沙東未來的問題可能恰是過于成功的K藥，在專利保護期內，由于排除了仿制藥的競爭，K藥可以保持較高的售價;一旦專利保護失效，就意味著大量低價仿制藥參與市場爭奪，往往越是成功的重磅新藥，未來可能面臨的銷售滑坡就越大。而超百億美元的滑坡對公司業績和股價無疑有巨大影響。默沙東解決這一問題的途徑可能是百億級甚至千億級并購，這將得益于K藥所帶來充沛的現金流。目前其賬面上的現金較為充裕，截至2018年末，默沙東有約80億美元的現金資產。

《紅周刊》：其實，BMS今年以740億美元收購新基就轟動一時。

張小豐：今年1月BMS以740億美元收購新基，正是由于新基的重磅產品來那度胺的專利即將到期，同時其研發管線數個重要的臨床試驗又宣告失敗，導致其股價暴跌。對于BMS而言，其不僅在PD-1產品的競爭中輸給了默沙東，又有多項免疫療法的早期臨床項目宣告失敗，BMS需要新基的早期項目來填充其研發管線的儲備，因此選擇在此時收購新基。

《紅周刊》：國內創新藥龍頭會學習這種并購擴張模式嗎？

張小豐：對于國內創新藥藥企而言，由于多采用快速跟進的策略，研發成功率較高，且成本較低，因此國內藥企較少采取外延并購。如恒瑞的卡瑞利珠單抗（PD-1）通過自主研發到獲得注冊批件，其間累計投入的研發費用僅為5.04億元，后續臨床的研發費用可能為30-50億元，該成本費用要遠低于收購一個PD-1權益的代價。

龍頭們的“合研模式”創造“風險、收益”共同體

《紅周刊》：再生元（Regeneron）制藥不同于一些商業氣息濃厚的制藥公司，信達生物的俞德超曾評價其更聚焦研發，您對這只股票有何評價？

張小豐：再生元確實與眾不同。公司的兩位創始人都是科學家，不同于其他大型藥企由職業經理人管理公司，兩位創始人分別擔任CEO（首席執行官）和CSO（首席科學家），公司董事長由默沙東前CEO擔任。從董事會的構成上，超過半數的董事會成員都是科學家，科學的情懷是再生元區別于其他藥企的特點。

具體的體現是再生元可以平衡患者利益與商業利益間的沖突。再生元目前最重要的產品是2011年11月美國上市的阿柏西普，該藥品主要用于治療濕性黃斑變性以及糖尿病黃斑變性。2018年阿柏西普美國銷售額達41億美元，同比增長10.1%，排名美國銷售額最高藥品的第八位。再生元CEO曾提出“優雅地賺錢”的理念，因此阿柏西普自上市以來從未提高其售價，要知道這發生在其他美國藥企紛紛漲價的背景之下。

當然如果對于產品定價過高，也會遭到美國政府的打壓。美國總統特朗普已經多次表示藥價過于昂貴，想通過改革政府醫保的方式來降低藥價。從再生元的收入結構看，對阿柏西普的依賴較大，而阿柏西普的受眾主要是年齡在80歲以上的患者，這些患者的支付方式多以政府醫保覆蓋，而非商業醫保。如果醫保改革導致阿柏西普的定價大幅下調，或將對再生元業績產生較大影響;此外，諾華的生物類似藥也將在今年四季度上市，將爭奪阿柏西普的市場份額，這也是再生元最近兩年股價低迷的原因之一。

《紅周刊》：據福布斯的統計，目前一款藥物的平均開發成本是43億美元，其中默沙東為55億美元，賽諾菲為100億美元，而再生元僅為7.4億美元。為什么會有這么大的差異？

張小豐：43億美元的平均開發成本實際包括了大型藥企的收購成本，事實上，一個藥品從實驗室最終走向市場的成本要遠遠低于這個數字。而一些藥企并購產品的費用，失敗項目所投入的費用等，都會計入藥品的平均研發費用。一家藥企的內部研發成功率越高，其平均開發成本就越低。賽諾菲產品的平均開發成本高達100億美元，主要原因是其內部研發較差，新研發的項目幾乎全軍覆沒，因此只能通過收購來填充研發管線，這就推高了研發成本。而再生元的產品幾乎全部由內部研發，且成功率較高，2015-2018年間就上市了IL4R、PD-1、PSCK9等多款新藥，因此平均研發費用較低。

此外，通過與大型藥企合作共擔研發成本的模式，也可以進一步攤薄研發費用，而代價是犧牲未來的銷售收益。2008年以來，再生元共上市了7款藥品，其中有5款產品是與賽諾菲合作研發。再生元在業界以研發見長，而賽諾菲恰恰欠缺研發能力。在這樣的合作模式中，再生元主要負責研發任務，研發費用與賽諾菲各分攤約50%，且由賽諾菲預付相關費用;如果藥品最終成功上市，二者也同樣各分享約50%的利潤。

與股權融資模式相比，這樣合作的好處是在研發型藥企規模尚小時，就可以開展昂貴的臨床研究，也不攤薄股東的股權份額;在未來產品的銷售上，也可以借助巨頭藥企的渠道。

目前再生元的資金實力早已今非昔比，其與賽諾菲繼續合作的動機已經減弱，事實上，再生元已經有能力參與其他藥企研發的“投資”合作。今年4月，再生元宣布以累計支付8億美元的代價達成與阿里拉姆制藥（ALNY）的合作，后者在RNAi領域有較強的技術積累。

《紅周刊》：合作研發、投資合作這個模式會變多嗎？國內藥企在這方面做得怎么樣？

張小豐：相信這樣的模式會更多的出現，但不會成為主流。在國內研發型藥企中，信達生物及康方生物已采用了這樣的模式。

2015年3月，禮來制藥與信達生物達成開發合作。根據條款，在未來10年中，二者將共同開發和商業化至少三個腫瘤治療抗體，其中就包括目前已獲批上市的信迪利單抗（PD-1）。禮來制藥通過給予資金、研發、生產的幫助，換取了信迪利單抗海外的銷售權益;略有不同的是，該產品在國內的銷售仍由信達生物負責。

今年9月，康方生物就宣布與中國生物制藥旗下的正大天晴組建公司，共同開發康方生物的PD-1抗體AK105項目。從合作的細則上看，康方生物是以AK105項目的知識產權及技術作為無形資產出資，正大天晴則以現金出資。此后，正大天晴將獲得AK105項目在中國的獨家銷售權。此項合作正是因為康方生物PD-1產品的研發進度較為靠前，中國生物制藥以此彌補了研發管線的空缺，同時該PD-1產品未來也可以借助中國生物制藥的銷售能力。