發光二極管在皮膚科的應用進展

孫本森 杜丹 張南 郭玲宏 蔣獻

四川大學華西醫院皮膚科，成都060041

發光二極管（light?emitting diodes，LED）是一種可以將電能轉化為光能的電子元件。與高能量的激光相比，LED光因其低能量輸出，功率峰值僅為毫瓦級，被稱為冷激光，屬于非熱學作用的光源，能夠有效地避免組織損傷，具有很高的安全性［1］。LED 光以細胞線粒體為作用靶點，通過刺激細胞對光子的吸收，實現對細胞功能的調節。同時，LED光也可調節細胞膜上的光感受器［2］。光在組織中的穿透深度取決于波長和組織對光能的吸收，一般來說，波長越長，光在組織中的穿透能力越強，組織中被吸收的光能越多［3］。臨床中通常根據光的波長和顏色不同分為藍光（400 ～470 nm）、黃光（570 ～590 nm）、紅光（630 ～760 nm）、近紅外光（760 ～1 200 nm）。不同的細胞、組織對不同的光波吸收作用不同，為達到最佳的治療效果，應根據病灶的部位、深度選擇合適波長的LED 光。LED 光療與光照強度和劑量、流通量率、波長、脈沖或連續模式、治療時間等治療參數密切相關［4］。本文綜述LED光療在皮膚科的應用進展。

一、LED光療

1.藍光：在皮膚中的穿透深度約為1 mm，作用于表皮層，常用于淺表性皮膚疾病的治療［5］，如痤瘡、皮膚淺表細菌或真菌感染以及促進皮膚屏障的修復。研究表明［6］，藍光發揮抗痤瘡作用的機制可能是抑制皮脂腺的分泌，使痤瘡丙酸桿菌失去生長基質，從而降低其誘導炎癥的能力。同時，痤瘡丙酸桿菌在藍光的照射下產生卟啉，卟啉在藍光作用下可形成氧自由基，進而發揮藍光的殺菌作用［3］。此外，藍光也可在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌等感染中發揮抗菌作用，尤其對燒傷和皮膚擦傷中淺表的細菌感染效果顯著［7］。藍光在抗真菌方面同樣有效，采用藍光照射燒傷小鼠白念珠菌感染模型發現，藍光可在不損傷角質形成細胞的情況下殺滅白念珠菌［8］，此外，對皮膚真菌如紅色毛癬菌、毛癬菌、黑曲霉等同樣具有殺菌作用［9］。Falcone 等［10］采用藍光治療22 名健康志愿者前臂的皮膚屏障受損區域發現，藍光具有修復急性皮膚屏障受損的作用。Castellano?Pellicena 等［11］認為，藍光修復皮膚屏障的機制可能與視蛋白3 相關，采用低劑量藍光照射體外培養的人舌表皮發現，表皮視蛋白3表達增加，傷口的修復速度較無光照組顯著增快，同時發現藍光誘導的角質形成細胞分化受視蛋白3調控。Keemss等［12］對21例輕中度濕疹患者進行每周3 次、為期4 周的藍光照射治療發現，藍光照射治療濕疹安全有效。藍光還可通過誘導分化降低角質形成細胞的增殖，在體外調節T細胞免疫反應，抑制樹突細胞產生細胞因子。Pfaff等［13］對輕度斑塊狀銀屑病進行了為期12周的藍光治療，發現藍光對治療銀屑病紅斑塊安全有效，患者的依從性和滿意度較高。Ablon［14］對9例常規治療無效的慢性銀屑病患者皮損照射紅外光聯合紅光照射治療4 ～5周，患者皮損好轉達60%以上。但Ho等［15］系統分析了LED 光對銀屑病的治療研究，認為紅光或紅外光的治療效果不及藍光，并將藍光治療列為B 級推薦，而紅光、紅外光僅為C級。

2.黃光：在皮膚中的穿透深度約為0.5 ～2 mm，可到達真皮層，通常應用于治療黃褐斑、抗皮膚老化和激光治療術后修復。Chen 等［2］在治療黃褐斑時發現，585 nm 黃光對人表皮黑素細胞存活率和凋亡無明顯影響，但能夠減少黑素的含量。黃光能夠減輕激光術后的面部紅腫，縮短紅腫持續時間。在一項為期2年的黃光照射抗衰老實驗中，300名志愿者只進行黃光照射治療，另外600 名志愿者分別在接受強脈沖光、脈沖染料激光、磷酸鈦氧鉀激光、紅外激光、射頻及剝脫性激光等治療后行黃光照射，最終只進行了黃光照射治療的志愿者皮膚彈性增加，細小皺紋減少，而接受其他治療的志愿者在黃光治療后面部紅斑狀況也得到了明顯改善［16］。另有研究證實，黃光對光電治療后的急性面部紅斑、水腫和不適感具有緩解作用［17?18］。

3.紅光：可見光中穿透性最強的光，可穿透2 ～3 mm的皮膚，到達真皮層。紅光目前臨床應用范圍最廣，常被用于治療痤瘡、促進皮膚創面修復、促進毛發生長、緩解炎癥后色素沉著、預防曬傷及抗菌等［3］。在痤瘡的治療中，紅光可以影響皮脂腺分泌和角質形成細胞的生物活性，調節巨噬細胞和其他細胞的細胞因子發揮抗炎作用［19］。Li等［20］通過對比大耳白兔創傷模型紅光、藍光照射治療發現，紅光可通過刺激表皮細胞，促進血管內皮細胞和纖維組織增殖，加速傷口愈合，紅光促進傷口愈合的作用比藍光更明顯。Szezerbaty 等［21］使用紅光照射小鼠成纖維細胞發現，光照后小鼠成纖維細胞的細胞骨架、內質網、細胞核較無光照組更明顯，成纖維細胞活性更強，蛋白合成增加，血管內皮生長因子基因轉錄明顯增強，白細胞介素6（IL?6）呈現明顯抑制。Choi等［22］發現，紅光可促進熱休克蛋白表達，而后者參與成纖維細胞活性調控，促進損傷修復。但紅光對燒燙傷愈合無明顯促進作用［23］。

紅光在皮膚科的另一重要應用為促進毛發生長。Lanzafame 等［24］在一項納入41 例男性雄激素性脫發患者的研究中，對比白熾燈與（655±20）nm 聯合（655±5）nm 激光LED 紅光的生發作用，經過16 周的治療，紅光治療組患者的發量比白熾燈照射組多約35%。他們的另一項類似研究［25］中，紅光對于女性的雄激素性脫發同樣具有很好的治療效果，但未就紅光在不同性別人群中治療雄激素性脫發的效果有無差異進行對比。Darwin等［26］回顧了LED光治療脫發的效果發現，紅光不僅能夠增加毛發的密度，改善毛發生長狀況，而且安全，無明顯不良反應，其療效可與局部外用米諾地爾和口服非那雄胺相當。有研究證實［27］，Wnt/β聯蛋白信號通路的激活參與了655 nm 紅光對毛發生長的促進作用。但目前尚缺乏紅光對毛發直徑及生長速度影響的研究。

Park 等［28］采用溴化亞銅激光聯合635 nm LED 光治療2 例激光治療后色素沉著，術中治療區域僅有少許紅斑、刺痛，術后即可緩解，治療4 ～5個療程后色素沉著明顯減輕，隨訪觀察1年色素沉著無復發。Oh等［29］也驗證了紅光可抑制黑素細胞的黑素合成，雖然目前缺乏大樣本量治療和單獨使用LED 光源治療炎癥后色素沉著的報道，但為炎癥后色素沉著的治療提供了新的思路。Barolet 和Boucher［30］發現，在經過660 nm LED預處理后的皮膚中觀察到防曬因子（sun protection factor，SPF）15樣作用，且預處理后的皮膚在紫外線照射后其炎癥后色素沉著程度較未做預處理的皮膚明顯減輕，證實了在紫外線暴露前進行LED 照射能夠起到預防紫外線誘導產生的紅斑。Myakishev?Rempel 等［31］采用紅光照射無毛小鼠后發現，小鼠皮膚中CD11b 和γ 干擾素的mRNA轉錄增加，而環氧化酶2的表達水平下調，說明紅光能夠調節紫外線響應細胞的基因表達。此外，Nussbaum等［32］發現，630 nm LED 光對銅綠假單胞菌和大腸桿菌有良好的抑菌作用。

4. 紅外光：根據波長可劃分為近紅外光（760 ～1 400 nm）、中紅外光（1 400 ～3 000 nm）和遠紅外光（3 000 nm ～1 mm）［33］，陽光中的近紅外光能夠透過云層作用于人類皮膚，深達真皮層［34］。臨床應用的紅外光主要指近紅外光。紅外光在皮膚科多用于創傷傷口的恢復及潰瘍、面部皮膚年輕化、難治性皮膚病、硬皮病及溶脂治療，通常與其他波長的光聯合使用［3］。Tanaka 等［35］發現，紅外光可提高大鼠的正常皮膚組織和瘢痕組織中Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白密度，瘢痕組織中成纖維細胞在損傷后6 個月依然呈現高密度狀態，治療后大鼠皮膚表面光滑，無明顯瘢痕形成。Yasunaga 等［36］發現，紅外光可通過引起血管平滑肌細胞的凋亡，誘導真皮下神經叢的長期血管舒張，增加大鼠軸向皮瓣的存活率，這或許對皮膚外科皮瓣移植提高皮瓣存活率有幫助。紅外光還可用于敏感性皮膚的治療。Choi 等［37］使用紅外光治療敏感性皮膚患者，患者均有主觀和客觀改善，獲得臨床改善約需治療9.9 次。Lee 等［38］研究了LED光對正常人表皮形成細胞和玫瑰痤瘡樣小鼠模型的作用，發現630 nm紅光和940 nm 紅外光能夠抑制抑菌肽37（LL?37）、激肽釋放酶（KLK）和Toll樣受體2（Toll?2）表達和酶活性。紅外光在慢性疼痛治療方面也有應用，可通過調節化學介質、舒張血管、增加蛋白質和皮質醇合成、增加內啡肽的合成、減輕炎癥并減少緩激肽來減輕疼痛感［39］。Yan 等［40］觀察到，650 nm（35 mW）紅光和808 nm（450 mW）紅外光對緩解慢性神經痛作用均有效，其中紅外光效果更好。但Masoumipoor 等［41］發現，使用660 nm（100 mW）紅光緩解慢性疼痛效果優于980 nm（70 mW）紅外光。對比以上2個研究，二者采用的光波長不同，但功率較大者止痛效果更佳，提示疼痛的治療效果可能與光的功率相關。Barolet［42］對既往治療不佳的7 例黃褐斑患者行微晶磨皮術后，采用單側面部予以紅外光治療，8周后紅外光光照側黑素明顯較對側減低。同時，在皮膚暴露于紫外線前進行紅外光照治療能夠降低黑素的形成，紅外光能夠靶向抑制黑素合成，促進血管生長因子表達，通過p53信號通路調控色素沉著機制，抑制成纖維細胞凋亡，調節曬黑反應。

5. 紫外光：波長100 ～400 nm，可分為長波紫外線（UVA，320 ～400 nm）、中波紫外線（UVB，290 ～320 nm）、短波紫外線（UVC，200 ～290 nm）［43］。UVB 廣泛應用于白癜風、尋常型銀屑病、神經性皮炎、帶狀皰疹、慢性潰瘍、凍瘡等的治療應用。窄譜中波紫外線（NB?UVB）能夠上調毛囊隆凸部黑素細胞中的肌腱蛋白C（tenascin C）、縫隙連接蛋白β?6（gap junction beta?6 protein，GJB6）、血小板反應蛋白1（thrombospondin 1）和表皮黑素細胞中的酪氨酸酶（tyrosinase）及候選干細胞相關基因GLI1，激活毛囊中黑素細胞前體，實現白癜風的復色［44］。近年來，隨著LED光源發展，LED 紫外線已用于皮膚科實際應用，LED?308 nm 紫外線治療白癜風的有效率與不良反應發生率和308 nm 準分子光相比差異無統計學意義，但其能量大、單色性好、響應率高、輸出穩定等特點優于308 nm準分子光［45?46］。

二、低能量LED光的聯合應用

臨床上在痤瘡、激光術后修復和面部年輕化的治療中，往往聯合應用2種不同波段的低能量激光。在痤瘡的治療中，通常會聯合使用藍光與紅光。Alba 等［47］分別使用藍光聯合紅光和10%水楊酸治療輕中度痤瘡，對比發現，紅藍光在減少丘疹、膿皰方面效果更佳。LED 光療不僅對炎癥性痤瘡有治療作用，對于非炎癥性痤瘡治療同樣安全有效，Kwon等［48］采用紅藍光治療35例輕中度痤瘡患者，每日2次紅藍光各照射2.5 min，持續4 周，治療結束12 周后發現，患者的皮脂分泌、炎性細胞浸潤減少，皮脂腺縮小，IL?8、IL?1α、金屬蛋白酶9、Toll 樣受體2、核因子κB、胰島素樣生長因子1 受體和固醇調節元件結合蛋白（SREBP）1 的免疫染色強度均較前減少，SREBP?1c的mRNA表達也降低。紅藍光治療痤瘡安全性高，有研究稱其可用于孕期痤瘡的治療［49］。在激光術后的修復治療中，紅黃光的聯合治療效果顯著。Wanitphakdeedecha 等［50］對17 例痤瘡后瘢痕/皺紋患者行CO2激光全面部治療后給予半臉830/590 nm LED光照射，與僅接受CO2激光治療的19例患者比較發現，LED光不僅對照射的半臉有褪紅、舒緩的作用，對未照射的半臉也有類似作用。Lee等［51］觀察830 nm聯合633 nm LED光在面部年輕化中的作用發現，與基線相比，LED光照治療后治療側成纖維細胞高度活化，膠原纖維和彈性纖維含量顯著增加，面部皺紋明顯減少，皮膚彈性增加。

三、光動力療法（photodynamic therapy，PDT）

PDT 能夠促進皮膚重塑并治療慢性炎癥，常用于皮膚再生，治療光化性角化病、痤瘡、病毒性疣、銀屑病、局限性硬皮病及一些非黑素性皮膚癌和鮮紅斑痣等皮膚?。?2］。光、光敏劑、氧氣是PDT的三要素。LED是PDT常用的治療光源之一。LED光的光譜范圍廣，光波波長穩定，還可以通過LED 陣列提高治療面積，降低治療成本，且可通過調整LED電流大小實現對光源功率密度的調節［53］。有機發光二極管（OLED）是由柔性可彎曲材料制成的新型LED光源，其可彎曲的優點能夠改善PDT在曲面病灶治療時光照的均勻性［54］，發光直徑約2 cm，適合用于移動式PDT 裝備，相對于傳統PDT，OLED?PDT 治療無須局部麻醉或冷空氣治療，痛苦程度更?。?5］。臨床最常用的LED?PDT 光是藍光和紅光，405 nm 藍光能夠有效激發原卟啉IX 產生單線態氧自由基破壞靶細胞，不足之處在于穿透能力差，難以治療較深層的損害。635 nm 紅光穿透能力較前者強，但不能有效激發原卟啉IX，需要更高的能量密度［56］。

四、結語

LED 光源穩定，波段豐富。慢性皮膚病、感染性皮膚病、皮膚屏障受損等可試用LED光治療，而多波長聯合治療或應用適當的光敏劑治療能夠顯著提高光療的效果。在應用光敏劑時應注意操作方法和注意事項，選擇合適的波長，并向患者交代避光等事宜。隨著柔性材料制成的LED 面世，未來可能會有穿戴性LED光源面世，使得光照治療更加便捷。

LED光作用多樣，雖然目前具體作用機制不明確，但在臨床應用中確有實效，被廣泛應用于口腔科、疼痛科、眼科、神經科、運動科等臨床各科。本文僅針對性綜述了LED 在皮膚科的應用，工作中除探索其作用機制外，還可借鑒其他科室對LED的應用，提高療效。

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