肌少癥與肝細胞癌的臨床研究進展*

劉建營 常靜

根據資料顯示［1］，2015年中國肝癌發病率占全部腫瘤發病率的9.42%，居惡性腫瘤發病率的第4位；死亡率占全部惡性腫瘤死亡率的13.95%，居惡性腫瘤死亡率的第2 位。肝癌在惡性腫瘤中發病率和死亡率均較高，嚴重危害人民健康水平。肌肉減少癥，簡稱肌少癥，與骨質疏松癥類似，屬于增齡性疾病，常見于腫瘤患者、慢病患者及老年人，使老年人易于跌倒和骨折，繼而成為老年人群致殘、致死的主要原因之一。近10 余年來肌少癥才逐漸受到重視，國內外相應的臨床研究逐漸開展。它不僅與增齡有關，同時與多種腫瘤的預后有關。有研究證實，多種腫瘤患者合并肌少癥時會有更多的治療不良反應及更差的預后［2-6］。肝細胞癌患者治療及預后也與肌少癥有密切的聯系。本研究針對國內外關于肌少癥和肝細胞癌間的相關研究進行綜述，以便進一步探索肌少癥與肝細胞癌作用機制，為肝細胞癌的治療提供新思路。

1 肌少癥的定義、發病機制及診斷

2011 國際肌少癥工作組（International Working Group on Sarcopenia，IWGS）將肌少癥定義為：與增齡相關的進行性、全身肌量減少和（或）肌強度下降或肌肉生理功能減退［7］。2016年中國發布肌少癥共識，延續了IWGS 的這一定義［8］。共識中指出，肌少癥患者跌倒和骨折風險增加，住院風險增加，住院費用增加。肌少癥的發病機制復雜，可能機制有運動減少、神經-肌肉功能減弱、增齡相關激素變化、促炎性反應細胞因子、肌細胞凋亡、遺傳因素及營養因素等相關。肌少癥的判定標準應結合肌量和肌肉功能的評估，可先通過步速和握力測試來初步判斷肌少癥的存在，最終通過肌量的測定來判定是否為肌少癥。肌量的測定首先推薦雙能X線，也可根據實際情況選擇MRI、CT 或生物電阻抗（bioelectrical impedance analysis，BIA）測量。肌量診斷閾值：低于參照青年健康人峰值的-2SD（標準差）。肝細胞癌患者的治療及預后也與肌少癥有密切的聯系。

2 肝細胞癌發病過程與肌少癥的關系

部分慢性肝病、肝硬化患者最終會進展為肝細胞癌，近來的研究發現肌少癥在這些疾病的進程中扮演著重要的角色，是病情進展和預后的負相關因子。日本學者Hiraoka等［9］對988例慢性肝病患者（其中736例是肝細胞癌），372例正常對照人群進行腰大肌面積測量，發現慢性肝病患者的肌少癥發生率明顯增高。Tachi 等［10］也對288 例慢性肝?。òú糠指渭毎┻M行和肌少癥關系的研究，發現低肌量是發生肝細胞癌的獨立預后因子。相應的研究結果也存在于中國人群中。中國學者Feng 等［11］對492 例肝硬化的患者進行3.6年的隨訪發現，11%的患者進展為肝細胞癌。其中男性肝硬化合并肌少癥者進展為肝細胞癌的比例高，女性患者未發現此現象。希臘學者Kalafateli 等［12］對98 例肝硬化患者進行研究，發現肌內脂肪浸潤作為肌少癥的表現，是肝硬化患者的不良預后因素。日本學者Iritani等［13］對217例肝細胞癌患者進行研究后分析發現，合并肌少癥的患者總生存期（overall survival，OS）低。類似的結果在意大利、韓國、印度尼西亞等國的近400 例肝細胞癌患者中也有報道［14-16］。日本學者Ohashi 等［17］對214 例慢性肝病患者進行研究發現，合并有肌少癥的患者靜坐時間較多，開車時間更少，退休率更高。發生肌少癥的獨立預后因子是高齡、低體質量指數、低體育鍛煉量。通過以上研究對不同國家3 000 余例慢性肝病、肝硬化進行分析后發現，慢性肝病患者肌少癥發生率高，且合并肌少癥時更容易進展為肝細胞癌。不管是肝硬化還是肝細胞癌患者，合并肌少癥者預后更差。提示不論慢性肝病、肝硬化及肝細胞癌患者，均應常規進行肌少癥的檢測。合并肌少癥的患者有更大幾率進展為肝細胞癌，并且有助于進行生存預后的判斷。

3 肝細胞癌不同治療手段與肌少癥的關系

肝細胞癌根據不同的分期可選擇靶向、經肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、手術、放療、化療、免疫治療等治療方式，肝細胞癌治療和肌少癥之間的關系均有相關研究，但與免疫治療，侖伐替尼及瑞戈非尼之間關系均尚無研究報道。大部分的研究結果支持肌少癥是肝細胞癌治療過程中預后不良、不良反應增多的獨立預后因子，下面對不同肝細胞癌治療方法與肌少癥之間的關系進行綜述。

3.1 索拉非尼治療肝細胞癌患者與肌少癥的關系

索拉非尼是晚期肝細胞癌患者的靶向藥物，其療效得到臨床的肯定。針對晚期肝細胞癌合并肌少癥患者中應用索拉非尼的療效和安全性，在法國、日本和意大利均有學者進行相關的研究［18-23］。法國學者Mir等［18］對40例肝細胞癌患者進行分析，發現合并肌少癥的肝細胞癌患者應用索拉非尼時存在更多的劑量限制性不良反應，3 級以上的腹瀉發生率更高。Nault 等［19］研究發現，肝細胞癌合并肌少癥患者應用索拉非尼時，手足綜合征發生率較高。日本多個研究［20-22］，分別采用不同的測量方法分析骨骼肌質量和OS之間的關系，共對507例肝細胞癌患者進行研究，發現肌少癥患者、低肌量患者以及骨骼肌快速萎縮患者的OS 一般患者。意大利Antonelli 等［23］也對96例晚期肝細胞癌患者進行研究，發現合并肌少癥者應用索拉非尼治療的OS短，治療時間短。由此可見，肝細胞癌合并肌少癥患者應用索拉非尼治療會有更多的不良反應，生存期短，有效治療時間短。

3.2 TACE治療肝細胞癌患者和肌少癥的關系

TACE 也是肝細胞癌常用的治療手段之一，肌少癥和TACE 治療之間關系的研究，也在多個國家進行［24-26］。Dodson 等［24］對216 例肝細胞癌患者研究發現，肌少癥是肝細胞癌患者進行TACE治療死亡風險增加的一個獨立危險因素。Kobayashi 等［25］對102 例肝細胞癌患者研究發現，肝細胞癌患者TACE術前及術后6 個月第三腰椎骨骼肌指數（skeletal muscle in?dex，SMI）的變化是死亡的獨立危險因素，基線水平的SMI 與OS 無相關。Loosen 等［3］對56 例進行TACE治療的肝細胞癌患者腰大肌指數進行研究后發現，TACE 術后腰大肌肌量的快速減少也是不良預后因素。Koya 等［26］還發現鍛煉是提高SMI 獨立因素，鍛煉可以阻止肝細胞癌患者TACE 術后肌少癥的發生。綜上所述，肝細胞癌患者進行TACE 治療時，多個部位的肌量減少均是預后不良因素，應進行鍛煉減少肌少癥的發生。

3.3 外科治療肝細胞癌與肌少癥的關系

早期肝細胞癌患者的治療方法包括手術切除、射頻消融和肝臟移植術。關于這方面治療和肌少癥之間的研究，多個國家均有報道，但以日本學者居多。日本學者進行了大量研究，發現肌少癥與肝細胞癌患者術后OS 相關，肝細胞癌合并肌少癥者OS低［27-28］。老年患者中也觀察到類似現象［29］。對于肝臟切除術［30-33］、射頻消融術［31］或者肝臟移植術［34］，肝細胞癌合并肌少癥患者術后死亡率高，復發率高。同時研究還發現術后骨骼肌的快速消耗是復發相關因素［35］，術前男性低肌量和肺功能障礙顯著相關［36］。其中美國、法國和埃及學者均發現肌少癥是肝細胞癌患者進行肝臟切除術后預后不良的獨立因素，并發癥高［37-39］。Levolger 等［40］對96例進行肝臟切除術或射頻消融術的肝細胞癌患者和肌少癥的關系進行研究，多因素回歸分析發現肌少癥是患者OS 的一個獨立預后因素，增加了肝細胞癌患者術后死亡率。Meza-Junco 等［41］對116 例進行肝臟移植術的肝細胞癌患者進行研究發現，肌少癥是肝細胞癌患者肝臟移植術后死亡的獨立預后因子，證明了肌少癥的測定在臨床工作中的重要性。鐘若雷等［42］對85例進行肝臟切除術的肝細胞癌患者進行研究，多因素分析顯示肌少癥和糖尿病是獨立的術后并發癥預測因素。以上研究均表明，在肝細胞癌的患者中肌少癥是術后并發癥高、預后差的不良因素之一。另外，德國學者Kroh等［43］對70例肝臟切除術的肝細胞癌患者進行研究分析，未發現術后生存和肌少癥、肥胖或者肌少癥伴發肥胖有關，不支持肝細胞癌患者術前進行肌少癥的評估。

3.4 肝細胞癌放療與肌少癥的關系

韓國Lee等［44］對156例肝細胞癌患者放療前后均進行SMI的測定，隨訪9.3個月后發現，放療前合并肌少癥的患者OS 低；放療后新發肌少癥20 例，OS 顯著低于放療后未發生肌少癥者。德國Faron 等［45］對58例肝細胞癌患者進行釔90放療，測量患者的無脂肪肌肉面積，多因素分析發現低無脂肪肌肉面積與大腫瘤負荷、低ECOG 評分均為低OS 的獨立預后因子。這兩項研究結果表明，行放療的肝細胞癌患者合并肌少癥時預后不良。但也有日本Shiba 等［46］對68 例肝細胞癌患者進行質子放射治療，22 例肌少癥患者與正?；颊呦啾?，并未發現OS的差異。

3.5 化療治療肝細胞癌和肌少癥的關系

法國Mir 等［47］對18 例肝細胞癌患者應用索拉非尼進展后進行吉西他濱聯合奧沙利鉑方案化療，合并肌少癥的患者OS 低。Dhooge 等［48］對32 例研究肝細胞癌患者進行研究，應用索拉非尼進展后進行吉西他濱聯合奧沙利鉑方案化療，結果發現肝細胞癌患者不論肝臟功能為Child-Pugh A 還是B，其OS 和無進展生存均較非肌少癥人群低。證明肝細胞癌患者進行化療時合并肌少癥預后差。

通過以上研究發現，無論采用何種治療方式，肌少癥均是預后不良的危險因素之一。提示在對肝細胞癌患者治療前進行肌少癥的測定可能對并發癥的處理及患者預后的預測均有一定的臨床指導意義。

4 肝細胞癌和肌少癥之間的作用機制

韓國Kim等［49］一項大型臨床研究數據表明，胰島素抵抗和肝細胞癌的發生有關。骨骼肌作為胰島素介導的攝取葡萄糖的重要器官，在胰島素抵抗中發揮重要作用。肌少癥患者肌肉數量減少，減少了胰島素作用的關鍵細胞靶位，促進葡萄糖不耐受及糖異生作用，加劇了蛋白質分解和進一步肌肉損耗。Chung等［50］對3 158例成人進行分析發現胰島素抵抗和肌少癥有關。另一項Seko等［51］的研究也發現胰島素抵抗和老年人下肢的肌量減少有關。另外感染相關炎性因子也被發現和兩者均有聯系。有研究發現感染相關因子例如IL-2、IL-12、TNF-ɑ等均可導致肝細胞癌的發生［52-53］。同樣一些研究發現感染相關因子CRP、IL-6、IL-8、TNFɑ等和肌少癥關系密切［54-55］。而某些微量元素，如鋅元素的減少是慢性肝病患者中并發肌少癥的一個獨立危險因素［56］，但兩者之間的作用機制尚不明確，需進行進一步的研究。

綜上所述，肌少癥與肝細胞癌的發生、發展及預后均存在顯著相關性。合并肌少癥是肝癌患者預后不良的有效預測因子，接受不同治療手段的肝細胞癌患者合并肌少癥時均有不良反應的增加和較差的預后。肝細胞癌患者治療過程中配合適當的體育鍛煉，能提高患者的生存率，改善患者的生存質量。本研究提示肝臟疾病尤其是肝細胞癌患者，無論接受何種治療，均推薦進行肌少癥的檢測，以預測病情發展、不良反應及預后。此外，關于肌少癥與肝細胞癌間相互作用的具體分子機制尚不明確，仍有待進一步的研究。