注射用白眉蛇毒血凝酶致嚴重低纖維蛋白原血癥1例

姚敦衛，農麗丹，黃鉅略

（1.廣西省百色市人民醫院消化內科，廣西 百色 533000；2.廣西省百色市婦幼保健院兒?？?，廣西 百色 533000；3.廣西省百色市人民醫院檢驗科，廣西 百色 533000）

1 病 例

患者女，62歲，因“間斷解黑便16天，再發伴嘔血2天”于2019-04-03收入我院消化內科住院?；颊哂?6天前出現解黑便現象，3-4次/日，當時無嘔血現象，到當地縣醫院住院，行胃鏡檢查后診斷“胃潰瘍并上消化道出血 失血性貧血”等，經過10天“抑制胃酸分泌、止血”等治療（具體用藥不詳）后已無解黑便現象，病情好轉出院。但入我院前2天再次出現解黑便現象1次，伴有嘔吐咖啡樣物1次，伴有乏力、頭暈、心悸，偶有腹痛，無胃寒發熱、咯血、血尿等其它特殊不適現象。既往有“感冒、頭痛”現象，多自行服用“尼美舒利”等藥物后緩解；個人史、家族史無特殊。入院時查體：生命征正常，神清，精神一般，外周血紅細胞容量減少，全身淺表淋巴結、心肺功能均處于正常狀態。腹平軟，未出現疼痛癥狀，聽診顯示腸鳴音正常，肝脾肋下呈移動性濁音陰性。雙下肢輕度凹陷性水腫。入院時初步診斷：1.胃潰瘍并出血。入院當日04-03查凝血功能：纖維蛋白（原）降解產物（FDP） 5.56 ug/ml，纖維蛋白原（Fib）2.47 g/L；急診胃鏡：1.賁門多發淺潰瘍（并血管裸露）2.淺表性胃竇炎。胸腹部CT：1.右肺中葉內段及左肺下葉后基底段纖維化灶。2.兩側胸膜腔少量積液。3.肝S6小囊腫。入院當日即給予禁食、抑酸（艾司奧美拉唑40 mg 靜推 q12h）、止血（白眉蛇毒血凝酶 靜推 2 U q12h）、輸紅細胞糾正貧血及補液等對癥支持治療?；颊呷朐汉蟮?天開始已解黃色大便，提示病情好轉。但04-08開始再次出現解暗紅色血便現象，當日復查凝血功能：凝血酶原時間＞180 s部分凝血活酶時間＞180 s凝血酶時間33.40 s纖維蛋白原0.17 g/L。急請血液?？茣\后考慮為注射白眉蛇毒血凝酶所致繼發性纖維蛋白原缺乏癥，遂立即停止使用白眉蛇毒血凝酶，并加強抑酸、止血（氨甲環酸1 g bid）、降低內臟血管壓力（特利加壓素）、補充凝血因子（輸冷沉淀28 U、維生素K1肌注10 mg bid）、糾正貧血（輸紅細胞10.5 U）、營養補液等治療，至04-12患者已無嘔血、解血便等現象，復查凝血功能：凝血酶原時間11.60 s部分凝血活酶時間24.60 s凝血酶時間20.30 S纖維蛋白原2.46 g/L，提示纖維蛋白原恢復正常，04-13患者出院，出院診斷：1.上消化道出血 失血性貧血2.賁門潰瘍 3.慢性淺表性胃竇炎4.繼發性纖維蛋白原缺乏癥?；颊叱鲈?個月后電話隨訪，病人一般情況好，生活正常，無消化道出血或其他臟器出血等表現。

2 討 論

急性非靜脈曲張性上消化道出血（ANVUGIB）屬于消化內科常見疾病，能否及時有效的進行治療將決定著患者的預后，甚至挽救生命。本例患者為62歲老年女性，結合有嘔血、解黑便現象及胃鏡等檢查，診斷ANVUGIB（消化性潰瘍并出血）明確，入院后即予積極的藥物治療，出血癥狀一度停止，但藥物維持鞏固治療下短期內再次出血，并且Fib呈進行性下降至缺乏，最后考慮低纖維蛋白原血癥所致的消化道出血。Fib缺乏的主要原因有：1.先天性Fib合成缺乏，如遺傳性Fib缺乏癥；2.繼發性Fib缺乏，包括Fib溶解酶水解Fib、嚴重的肝實質損傷和手術后[1]?；颊呷朐簳rFib正常，因此，先天性Fib合成缺乏可以排除。繼發性原因方面，患者近期內并無嚴重外傷或者相關手術病史，因此也不考慮。因此懷疑是由藥物引起的Fib溶解過度導致繼發性Fib減少。而至于是什么藥物所致，在所使用的藥物中只有白眉蛇毒血凝酶可導致Fib減少，初步懷疑是白眉蛇毒血凝酶導致。因此我們立即停用該藥物，并且予以適當的對癥處理，4天后再次復查Fib基本恢復正常，這就更支持了是由藥物引起的繼發性Fib缺乏。因此我們可以認定是蛇毒血凝酶導致的低纖維蛋白原血癥。

白眉蛇毒血凝酶在我國廣泛應用于止血治療中，其是一種常用止血藥物，主要的止血可能機制包括：成分中含有類凝血酶、類凝血激酶，兩種均為相似的酶作用物，在Ca2+作用下能活化因子V、VⅡ、VⅢ，并刺激血小板凝集；另一方面，類凝血激酶在血小板因子Ⅲ作用下，可促使凝血酶原轉化為凝血酶，同時也可活化因子V，并影響因子X，從而促進血小板聚集及加速血小板止血栓形成[2]。有學者等進行白眉蛇毒血凝酶與泮托拉唑聯合應用于上消化道出血的臨床觀察研究，結果顯示治療有效率較高[3]。因此，該例病人使用白眉蛇毒血凝酶應該是沒有用藥錯誤的。但為何患者會出現繼發性的低纖維蛋白原血癥？

蛇毒血凝酶致低纖維蛋白原血癥原因及機制進行分析，認為：蛇毒類凝血酶是從巴西矛頭蝮蛇的毒液中分離、精制而成的酶類止血劑，不含神經毒素及其它毒素，能夠影響血纖維蛋白原 Aα鏈及轉化物，從而降低纖維蛋白單體轉化量，通過單體聚合-多聚體分解，纖維蛋白原將會被網狀內皮系統清除而影響含量，能夠促進抗凝。對于年齡＞60歲，伴有消化道出血或凝血功能障礙的患者而言，自身凝血功能異常，機體會在短時間內消耗大量纖維蛋白原，給予蛇毒血凝酶治療后藥效無法完全發揮，再加之藥物作用下會加大纖維蛋白原消耗量，引發惡性循環，造成血漿中凝血因子濃度均明顯下降，且難以升高[4]。因此用藥過程中要注意結合患者的年齡特點、身體健康狀態適當調整方案，對于合并凝血功能障礙的高齡患者而言，一定要加強藥物不良反應監測，同時注意用藥劑量調整，因蛇毒血凝酶長期服用會影響血漿中纖維蛋白原含量，所以給藥方案一定要遵循“個體化、循序漸進”原則。因此，我們可以認為該例患者使用白眉蛇毒血凝酶出現低纖維蛋白原血癥的可能原因為：1.高齡患者使用該藥更易發生該嚴重不良反應；2.患者從入院至出現低纖維蛋白原血癥間隔5天，超過了推薦使用天數3天；3.使用過程中未能及時監測凝血功能，早期發現凝血異常阻止其進一步惡化，最終導致低纖維蛋白原血癥。

綜上所述，我們可以推斷臨床使用白眉蛇毒血凝酶進行止血治療應該有一定效果，大多數時間也是安全的。但是在上消化道出血病人中是否必須或者常規使用該藥仍然值得商榷，畢竟上消化道出血的臨床指南及共識里面并未推薦常規使用止血藥物，指南提出：尚未證實有效性及安全性的ANVUGIB治療藥物，臨床不作為主推藥物，對于凝血功能正常的患者，一定要結合患者的出血原因針對性選擇藥物。如果使用蛇毒血凝酶產生低纖維蛋白原血癥，最首要最基本方法是立即停用該藥，治療關鍵在于提升患者血漿中纖維蛋白原含量，如新鮮冰凍血漿、冷沉淀及凍干人纖維蛋白原。目前學界關于蛇毒血凝酶的確切機制及依據仍待大數據研究支持。若臨床上需要使用該藥，該如何正確使用劑量及療程，如何有效及時監測及避免發生嚴重不良反應更加值得我們深入探討和規范。