透明質酸在燒傷整形美容外科中的應用進展

王彤　成亞飛　陳誠　余睿芳　張寶林

[摘要]透明質酸 （HA） 是一種主要存在于人體基質內的多聚糖，在臨床中應用廣泛。由于HA具有較高的組織相容性， 因此在使用過程中減少了機體免疫反應的發生。HA對于創面皮膚屏障的修復和局部炎癥的調節也有一定作用;此外，HA還可有效促進傷口愈合， 是作為創傷敷料的理想選擇材料，不同分子量的HA在改善面部皺紋及修飾面部輪廓中也廣泛應用。本文主要對HA的理化性質、生物特性及在整形外科的臨床應用進行綜述。

[關鍵詞]透明質酸;填充;修飾;創面

[中圖分類號]R622? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2020）02-0170-03

Abstract： Hyaluronic acid （HA） is a polysaccharide mainly found in human matrices and is widely used in clinical practice. Due to the high histocompatibility of HA， HA reduces the occurrence of immune response during use. HA also plays a role in the repair of wound skin barrier and local inflammation. In addition， HA can effectively promote wound healing. It is an ideal material for wound dressings; HAs of different molecular weights are also widely used to improve facial wrinkles and to modify facial contours. This article reviews the physical and chemical properties of HA， its biological properties， and its clinical application in orthopedics.

Key words： hyaluronic acid;filling;modified;wound;foreground

透明質酸（HA，Hyaluronie acid）又稱玻尿酸，20 世紀 30 年代，Meyer[1]首次從牛眼玻璃體中分離、提取、純化得到并對其結構進行分析。透明質酸是一種高分子聚合物，平均分子量介于10萬至1000萬道爾頓（質量單位）不等，具有良好的生物相容性、生物降解性及高粘彈性，其廣泛分布在人體組織細胞間、眼玻璃球及關節滑液等結締組織，是皮膚中重要的組成物質。透明質酸具有高度的吸水性，因此在組織水合和滲透中起著重要作用，而大量透明質酸則會引起組織的腫脹。

透明質酸具有較好的生物相容性和可降解性， 然而未經修飾的透明質酸在機體內的存留時間很短。因此， 為延長透明質酸在組織中的持續時間， 實驗中采取交聯、酯化或通過抑制透明質酸酶等方法來延長透明質酸的存留時間[2-3]。不同分子量的透明質酸現已廣泛應用于醫學各分支，高分子量透明質酸鈉溶液的高黏彈性及可塑性使其在眾多手術中可作為保護材料和手術材料，包括：骨科、消化科、婦科、眼科、口腔科、皮膚科、整形美容外科及醫學美容化妝品等方面。比如：透明質酸聯合類固醇治療顳下頜關節紊亂[4]，交聯型透明質酸治療面部凹陷性瘢痕[5]，內鏡下注射透明質酸治療低級別膀胱輸尿管反流[6]，透明質酸注射治療有癥狀的小關節骨關節炎[7]，由透明質酸修飾的抗腫瘤藥物在腫瘤治療中得到了滿意的實驗效果等[8-9]。本文主要根據HA不同分子量及生物學特性，闡述其在燒傷整形美容外科方面的應用。

1? 透明質酸在整形美容外科的應用

1.1 透明質酸治療面部皺紋：隨著年齡的增長，人體膠原蛋白、水分的丟失及先天性的面部輪廓欠飽滿等因素，以及現在越來越多的求美者對美的要求，使得透明質酸的需求也越來越大。面部皺紋可分為動態性皺紋、靜態性皺紋及混合性皺紋，其中動態性皺紋和混合性皺紋更顯面部衰老。伴隨年齡增長皮膚水分的丟失，皮膚變得越來越干燥，膠原蛋白流失彈性變差，瘙癢、色斑、皺紋等癥狀也隨之出現。Tamatsu等[10]的研究表明，皮脂腺密度是防止皺紋加深的多重因素之一，即顏面部皺紋的出現多少與皮脂腺密度有關。當代女性為保持顏面部年輕的狀態，多采取水光針、射頻、超聲刀等儀器治療，但對于靜態型及混合型皺紋效果差且治療周期較長[11]。顏面部皮膚的衰老尤其表現為鼻唇溝的加深，鼻唇溝是位于顴頰部與上唇之間充當分界線的凹陷性面部線條， 隨年齡增長而逐漸加深， 是面部老化的標志之一， 也是面部年輕化治療重點之一。不同分子量大小的透明質酸注射改善鼻唇溝凹陷，促使面部年輕化的方法均得到了大眾的青睞[12-13]。在個體差異表現上，眉間紋的加深也是面部衰老的一個重要表現。眉間紋又稱作川字紋， 如同“川”字型，眉間紋形成的原因有：①降眉肌的過多收縮;②隨年齡增長水分的丟失增多;③皮膚水脂乳化物含量減少等。大多數求美者為改善眉間紋選擇用透明質酸注射或聯合A型肉毒毒素治療，經過臨床多年的應用發現透明質酸注射聯合A型肉毒毒素治療眉間紋凹陷中得到的效果優于單純透明質酸注射[14]。但對于治療已形成的凹陷性皺紋，單純使用A型肉毒毒素治療不能明顯改善皺紋的凹陷度，而單純使用透明質酸填充則存在維持時間短，皺眉肌運動力量過大等因素導致局部變形等缺點。

1.2 透明質酸修飾面部形態：透明質酸廣泛分布在人體各個部位， 以皮膚中的含量居多， 能夠有效維持組織彈性和穩定性。作為一種新型材料， 其填充效果已被臨床認可， 比如在增加鼻部高度、改善頦部形態及修飾面頰凹陷等方面具有諸多的優勢， 主要為透明質酸經注射后可與皮膚中的透明質酸快速融合， 能夠較好地保持皮膚活性、保濕性良好， 很少出現紅腫、過敏等不良反應，一般如果出現紅腫等不適癥狀在3～5d內基本完全消失。在鼻部填充中可降低鼻部變形等情況的發生率，由于注射的創口微小， 操作簡單且手術時間短， 術后不會殘留瘢痕， 且注射透明質酸后調整鼻形可快速見到效果， 不會對患者的功能和正常生活造成影響，因此選擇透明質酸注射在改善鼻部形態中的應用也越來越多[15-16]。

當今審美觀點認為頦部微上翹并且長一點是面部美學的標準之一。對于一些頦部短小伴有后縮的患者來說，不僅達不到當今審美水平，而且影響到了整體面部的美觀。為改善頦部形態臨床上采用的傳統方法有頦部截骨整形術或假體、膨體隆頦術，但是考慮到對患者本身的創傷較大、恢復時間長及損傷不可逆等因素，現大多數求美者更多的選擇透明質酸注射的方法[16-17]。將透明質酸應用于頦部填充中主要有與組織相容性好、操作過程對組織的損傷小、術后可逆及效果立竿見影等優勢，現已被廣大求美者所接受。

一些面頰部凹陷、太陽穴凹陷、額部欠飽滿的患者主要是由于先天發育障礙、外傷、醫源性及過度減肥等因素引起，可以出現雙側面部不對稱性的凹陷。對于此類凹陷傳統方式可以采用自體脂肪注射移植及膨體等人工材料置入的方式來改善。但是由于面部皮膚較柔軟的特性，如果選用假體或其他人工材料容易出現觸感硬，局部假體排異炎癥反應，放置時間久了也會出現假體晃動移位。如果選用脂肪填充則填充部位易出現纖維結節、鈣化、脂肪液化、囊性樣變、結節狀干酪樣壞死和脂肪瘤等并發癥，且脂肪填充還需考慮脂肪成活率的問題，可能需要二次或多次填充。因此選擇沒有種屬和組織特異性， 組織相容性好， 機體很少產生免疫反應且治療后效果可逆等優勢的透明質酸。在近些年文獻報道及臨床工作中可以發現大多數求美者也更多地選擇透明質酸注射修飾面部輪廓且對術后效果滿意[18]。

1.3 透明質酸在創面愈合、瘢痕等方面的應用：在創面修復方面Sibbald等學者根據目前對創面愈合機制的研究以及對創面治療經驗方面的相關總結提出了創床準備的TIME原則。TIME即：T指清除創面壞死組織（tissue）;I指控制炎癥、減輕感染（infection inflammation）;M指保持創面局部正常的濕度為肉芽組織生長和創面上皮化提供良好的條件（moisture）;E指去除創緣遷移受損的表皮 （epidermis， non migrating）[19]。由于透明質酸自身具有保濕、抗菌、促進愈合、減輕瘢痕等作用及為細胞的遷移、增殖和分化提供媒介，從而加快了創面的愈合。含有透明質酸成分的敷料較創可貼具有更大的透氣性，應用于創面可加速創面的修復及愈合，同時也為創面的閉合提供了理想的生長環境。因此在處理創面過程中為保持創面的正常濕度及促進創面的愈合，多選擇含透明質酸的敷料從而加速傷口閉合[20]。

在燒傷整形美容外科工作中，常見一些因熱水、蒸汽、火焰、電、化學等因素導致的燒傷以及一些慢性潰瘍傷口等，在治療過程中發現透明質酸不僅能夠有效閉合傷口為創面愈合提供適合的環境，并且在抑制創面愈合后期瘢痕增生的過程中也起到重要作用[21-22]。在治療過程中為預防瘢痕增生，常采用使用含有透明質酸類凝膠的藥物。有學者[23]在58例手部Ⅱ度燒傷患者中，分為醫用透明質酸鋅凝膠組與單用凡士林油紗條包扎治療組，結果發現在透明質酸鋅凝膠組燒傷傷口愈合的療效明顯優于凡士林油紗條組。本研究也證明透明質酸可以增強創面的抗菌能力、促進傷口愈合以及保持傷口周圍濕潤從而防止傷口在治療過程中再次損傷。對于糖尿病所引起的慢性潰瘍面，在常規給予積極控制血糖、抗炎、改善微循環及營養支持治療的60例糖尿病足治療的對照實驗中發現，透明質酸鋅凝膠換藥組觀察8周時治愈率為53.3%，總有效率為96.7%;常規換藥組治愈率為30.0%，總有效率為60.0%。結果發現應用透明質酸鋅凝膠治療糖尿病足創面比常規換藥總有效率及治愈率更高且治療時間也更短[24]。大量文獻發現在動物實驗研究中透明質酸類凝膠也得出了在促進創面愈合中有效率更高[25-27]以及HA在減緩疼痛、深度創面的外科療法中等治療中也有良好的效果[28-30]。Hussain、Khan等[31-32]在凹陷型瘢痕的治療研究中，發現透明質酸多次填充效果較儀器治療效果更佳，觀察治療中除了具有良好的填充功能外，還具有輔助作用，能夠提高瘢痕組織的柔軟性和彈性，使之與周圍組織差異更小，但存在維持時間短、需多次治療的缺點。

2? 透明質酸的臨床應用前景

根據透明質酸的不同性狀及分子量的大小，現HA已廣泛應用于各個方面。在修飾面部輪廓、改善面部皺紋、顳部及面頰凹陷，改善鼻部、頦部的高度及翹度中應用較多，而且HA注射具有操作時間短、對局部皮膚損傷小及可逆轉等特點。但不同分子量的透明質酸效果不同：即高分子量的透明質酸表現出抗血管生成、抑制瘢痕生成和抗炎作用;而低分子量的透明質酸（<100kDa）則相反，表現出促炎癥、免疫刺激性、促進瘢痕形成和促血管生成的作用[33]。

JY等[34]的動物實驗中發現透明質酸應用于植皮術后，不僅能夠減少創面移植物的攣縮，還可以增加Ⅰ、Ⅲ型膠原的表達，降低膠原類型的比例。以動物實驗為基礎，可以設計找到合適臨床使用的透明質酸凝膠，從而使其更廣泛地應用于臨床。而且HA作為新型傷口敷料的材料，不僅具有組織相容性好、理化性質穩定及保濕作用強等特點， 在創面愈合過程中還發揮促進創面愈合、修復皮膚屏障及減少瘢痕肉芽組織的形成等作用。同時，也可為傷口提供理想的濕潤環境， 促進壞死組織自溶， 加速傷口愈合， 很好地控制傷口感染的發生，是一種使用方便、符合現代傷口管理原則的新型外用創面促愈護創材料[35]。

3? 結論

綜上所述，結合透明質酸的自身特性及在臨床使用中的優勢，現已有多種含有透明質酸的復合物以及不同分子量的透明質酸合劑應用于臨床各個方面。但目前在臨床中應用的不同分子量的透明質酸在人體內的存留時間平均為6個月，因此，為進一步延長透明質酸在人體存留的時間，仍需要在交聯或酯化方法基礎上，找到適合延緩透明質酸代謝的載體，制備出性能更優異的新型材料。

[參考文獻]

[1]Meyer K，Palmer JW.The polysaccharide of the vitreous humor[J]. J Bio Chem，1934，107 （3）：629-634.

[2]張建民.非動物源穩定透明質酸（1）[J].中國醫療美容，2013，3（3）：82-83.

[3]Chen B，Miller RJ，Dhal PK .Hyaluronic acid-based drug conjugates： state-of-the-art and perspectives[J].J Biomed Nanotechnol，2014，10（1）：4-16.

[4]Vingender Szonja，Restár László，Csomó Krisztián Benedek，et al.Intra-articular steroid and hyaluronic acid treatment of internal derangement of the temporomandibular joint[J].Orv Hetil，2018，159：1475-1482.

[5]Franchi G，Neiva-Vaz C，Picard A，et al.Facial injections of hyaluronic acid-based fillers for malformations. Preliminary study regarding scar tissue improvement and cosmetic betterment[J].Ann Chir Plast Esthet，2018，63：197-204.

[6]Friedmacher F，Colhoun E，Puri P.Endoscopic injection of extranomer/hyaluronic acid as first line treatment in 851 consecutive children with high grade vesicoureteral reflux： efficacy and long-term results[J].J Urol，2018，200： 650-655.

[7]Mi?dzyb?ocka Ma?gorzata，Czarnecki Piotr.Evaluation of the Effectiveness of Hyaluronic Acid Injections in Treatment of Small Joint Osteoarthritis[J].Ortop Traumatol Rehabil，2018，20：437-443.

[8]黃燕，邱立鵬，朱夢琴，等.透明質酸修飾阿霉素脂質體的制備及抑制腫瘤細胞生長活性[J].食品與生物技術學報，2018，37（12）：1272-1277.

[9]孫曉峰，陽松威，楊碩，等.包載紫杉醇的透明質酸功能化乳劑對卵巢癌治療效果研究[J].中國新藥雜志，2018，27（18）：2180-2187.

[10]Tamatsu Y，Tsukahara K，Sugawara Y，et al.New finding that might explain why the skin wrinkles more on various parts of the face[J].Clin Anat，2015，28：745-752.

[11]Gold Alan H，Pozner J，Weiss R.A fractional bipolar radiofrequency device combined with a bipolar radiofrequency and infrared light treatment for improvement in facial wrinkles and overall skin tone and texture[J].Aesthet Surg J，2016，36：1058-1067.

[12]王勝偉，呂長勝，黃綠萍，等.透明質酸真皮內注射治療鼻唇溝褶皺臨床研究[J].中國全科醫學，2007，（10）：829-831.

[13]Monheit GD，Coleman KM.Hyaluronic acid fillers[J].Dermatol Therapy，2010， 19（3）：141-150.

[14]劉楊.透明質酸填充術聯合保妥適注射治療眉間紋的療效與安全性分析[J].中國現代藥物應用，2018，12（6）：111-113.

[15]曹遷，范巨峰，錢維，等.透明質酸注射隆鼻的臨床應用[J].中國美容整形外科雜志，2017， 28（1）：46-47，50.

[16]涂敏松.注射用透明質酸鈉凝膠在鼻唇溝軟組織充填中的臨床應用[D].昆明：昆明醫科大學，2015.

[17]楊震.應用透明質酸頦部填充聯合A型肉毒毒素咬肌注射重塑面部下1/3輪廓的效果觀察[J].中國美容醫學，2018，27（3）：1-3.

[18]陳波，路會，馬力，等.鈍針皮下層扇形注射透明質酸矯正面頰部凹陷[J].中國美容醫學， 2018，27（3）：18-20.

[19]Schultz GS，Sibbald RG，Falanga V，et al.Wound bed preparation： A systematic approach to wound management[J].Wound Repair? Regene，2003，11 Suppl 1（s1）：S1-S28.

[20]Huiyan Y，Juan Z，Wang MY，et al.In situ formed collagen-hyaluronic acid hydrogel as biomimetic dressing for promoting spontaneous wound healing[J].Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2019，101：487-498.

[21]周衛，劉燦，孔煥宇，等.三七透明質酸鈉凝膠對家兔硬膜外瘢痕中Cox-2、TGF-β1及CTGF表達的影響[J].中國脊柱脊髓雜志，2011，21（5）：384-389.

[22]Friedrich EE，Washburn NR.Transport patterns of anti-TNF-α in burn wounds： Therapeutic implications of hyaluronic acid conjugation[J].Biomaterials，2017，114： 10-22.

[23]于波，穆瑞媧.透明質酸對手部燒傷的療效與護理[J].廣東醫學，2015，36（14）：2278-2280.

[24]李巍，張兵，高兵.透明質酸鋅凝膠在治療糖尿病足創面中的應用[J].華西醫學，2011，26（6）：845-847.

[25]孟云，于建勃，莊德舒.透明質酸聯合鹽酸米諾環素對大鼠金黃色葡萄球菌感染創口的治療效果[J].現代生物醫學進展，2017，17（11）：2024-2027.

[26]張海娟，章琪露，徐穎，等.透明質酸鋅的合成及在小鼠創面修復中的應用[J].溫州醫科大學學報，2019，49（1）：43-46，51.

[27]Chen RF，Wang CT，Chen YH，et al.Hyaluronic acid–povidone-iodine compound facilitates diabetic wound healing in a streptozotocin-induced diabetes rodent model[J].Plast Reconstr Surg，2019，143（5）：1371-1382.

[28]Ramos-Torrecillas Javier，García-Martínez Olga，De Luna-Bertos Elvira，et al. Effectiveness of platelet-rich plasma and hyaluronic acid for the treatment and care of pressure ulcers[J].Biol Res Nurs，2015，17：152-158.

[29]Onesti MG，Fino P，Ponzo I，et al.Non-surgical treatment of deep wounds triggered by harmful physical and chemical agents：a successful combined use of collagenase and hyaluronic acid[J].Int Wound J，2016，13（1）：22-26.

[30]Cheung T，Laidley Z，Jones J，et al.Outcomes of an esterified hyaluronic acid matrix in the treatment of chronic lower extremity wounds： a case series[J].Wounds，2018，30： 367-371.

[31]Hussain SN，Goodman GJ，Rahman E.Treatment of a traumatic atrophic depressed scar with hyaluronic acid fillers： a case report[J].Clin Cosmet Investig Dermatol，2017，10：285-287.

[32]Khan F，Richards K，Rashid RM.Hyaluronic acid filler for a depressed scar[J].Dermatol Online J，2012，18（5）：15.

[33]張堃，簡軍，張政樸.透明質酸的結構、性能、改性和應用研究進展[J].高分子通報， 2015，28（9）：217-226.

[34]Zhao Jing-Yu，Chai Jia-Ke，Song Hui-Feng，et al.Influence of hyaluronic acid on wound healing using composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits[J].Int Wound J，2013，10：562-572.

[35]鄒雯，張軍東，劉璐，等.透明質酸及其衍生物在多種潰瘍臨床治療中的應用評價[J].世界臨床藥物，2017，38（8）：580-583.

[收稿日期]201904-28

本文引用格式：王彤，成亞飛，陳誠，等.透明質酸在燒傷整形美容外科中的應用[J].中國美容醫學，2020，29（2）：170-173.