基于網絡藥理學和文獻篩選分析宣白承氣湯治療重型COVID-19的作用機制＊

王世豪，李彩霞，王至婉

（1. 河南中醫藥大學第一臨床醫學院 鄭州 450000；2. 河南省省立醫院 鄭州 450000；3. 河南中醫藥大學第一附屬醫院 鄭州 450000）

新型冠狀病毒肺炎，簡稱新冠肺炎（COVID-19）由新型冠狀病毒（嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2，SARS-CoV-2）引起的急性呼吸道傳染病[1]，截至2020年5 月20 日全球累計確診4880775 例，累計死亡321422 例[2]。目前海外疫情依然嚴峻，重癥患者的防治稍有不當就會增加死亡風險，而我國疫情的防控效果明顯，體現了中醫藥在防治危重癥疾病方面的優勢。從古至今中醫藥始終佇立于急重癥診治的一線，在救治急癥重癥方面積累了相當豐富的經驗，中醫藥的參與能極大地提高急重癥的臨床療效[3]。尤其在治療重癥肺炎方面臨床療效顯著，在西藥的基礎上改善臨床癥狀、控制并發癥的發生、降低死亡率[4]。中醫藥于本次疫情初始便成為防治疫情的主力軍[5]，尤其在治療輕癥COVID-19 無一例加重、重型/危重型患者死亡率低和出院患者癥狀復陽率低等方面的作用更為突出[6]，并通過數月的努力，中國交上了一份滿意的答卷，為全球疫情的防控提供了中醫藥經驗。

本次疫情防治中，宣白承氣湯化裁的方藥效果明顯，作用廣泛，并且在支氣管炎急性發作、支氣管哮喘、急性肺炎、肺源性心臟病、支氣管擴張、肺膿瘍、急性上呼吸道感染等疾病中的作用同樣明顯[7]。循證研究表明宣白承氣湯聯合西藥治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期在臨床療效、血氣分析及肺功能方面均具有一定優勢，可顯著減輕臨床癥狀，改善肺換氣功能[8]。針對目前分型的COVID-19，其在治療重癥/危重COVID-19 方面也具有明顯的臨床療效[9]。從第三版國家治療方案明確推薦應用宣白承氣湯到第七版推薦使用由宣白承氣湯等多方化裁的化濕敗毒方，可見宣白承氣湯在治療重型COVID-19 確有療效；通過分析全國各地的治療方案[10-12]發現，宣白承氣湯為治療COVID-19 的高頻用方；各名醫家通過不同角度辨證[13-16]，但均推薦使用宣白承氣湯治療；薛波瑜等[17]通過個案證實宣白承氣湯治療COVID-19療效明顯。綜上可看出宣白承氣湯在治療COVID-19 中地位重要，作用明顯。

宣白承氣湯源自吳鞠通《溫病條辨·中焦篇》第17條:“陽明溫病，下之不通……喘促不寧，痰涎壅滯，右寸實大，肺氣不降者，宣白承氣湯主之?！盵18]是取白虎湯、承氣湯兩方之意，白，金之色也，內應于肺，肺主宣發肅降，肺氣不降者，則應宣發肺氣，使之肅降；承，說文解字，譯為承順、承繼之意。承氣可理解為承接胃腑下降之氣；宣白承氣即為宣通肺氣和通降腑氣同用[19]。方用生石膏清瀉實熱，杏仁宣發肅降，平喘通便，瓜蔞清肺化痰，大黃通腑泄熱，化瘀消滯。四藥合用宣肺氣、降腑氣、清肺熱、攻腑實。用于治療陽明溫病肺熱腑實證，即痰熱蘊肺者，癥見喘促不寧，潮熱便秘，痰涎壅滯，苔黃燥或黃滑等一派實熱癥候。本次疫情中重型患者多存在，咳喘痰多，黃粘痰，喘憋不得臥，喉中痰鳴，胸脹滿悶，呼吸困難等癥狀，與診療方案中的疫毒閉肺證、痰熱壅肺證類似，因此以宣白承氣湯治療新冠肺炎是行之有效的，故在國家衛健委及各省指定的診療方案中均推薦使用。但目前尚無宣白承氣湯治療重型COVID-19 作用機制的相關研究。網絡藥理學可在生物系統的基礎上，將中醫學中病、證、方、藥進行網狀分析、預測，為中醫藥的作用機制研究提供了嚴密的科學依據[20]，并在當下的中醫藥現代化研究中廣泛應用，成就突出[21-23]。

故本研究擬采用網絡藥理學的方法探討宣白承氣湯治療重型COVID-19 的有效成分、作用靶標及涉及的通路，并與已報道的其治療重癥肺炎相關靶標、機制相驗證，最后采用分子對接的方法驗證，SARS-CoV-2 3CL 水解酶（Mpro）、血管緊張素轉化酶II（ACE2）與SARS-CoV-2結合而致COVID-19的靶標[24]，能否與宣白承氣湯的主要活性成分相結合，為進一步探索宣白承氣湯治療重型COVID-19的機制研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 宣白承氣湯的潛在活性成分的篩選

通過中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP，http://tcmspw.com/tcmsp.php）[25]搜索宣白承氣湯中“杏仁（苦）”“瓜蔞”“大黃（生）”的有效成分（石膏除外），以口服生物利用度(oral bioavail-Ability，OB)與類藥性(drug-likeness，DL)為篩選條件，選取 OB ≥30%，DL ≥0.18的有效成分作為入選化合物。

1.2 靶點的篩選

有機小分子生物活性數據（PubChem，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）即有機小分子生物活性數據，是隸屬于NCBI 數據庫的子數據庫，可專門針對化學結構進行搜索。Swiss Target Prediction數據庫（http://www.swisstargetprediction.ch/）是基于與已知化合物的二維和三維結構的相似性來預測化合物的靶標的數據庫。利用TCMSP 獲取上述入選化合物的PuPubchem CID 和 CAS 編號，通過 PuPubchem CID 或 CAS 編號檢索PubChem 數據庫，獲取相應的SMILES 結構，導入到Swiss Target Prediction 數據庫獲取宣白承氣湯的預測靶標，選取Probability ＞0 的靶標作為宣白承氣湯作用的預測靶標。

GeneCards（https://www.genecards.org/）是一個基因信息最全面的網站，可提供簡明的基因組、蛋白質組、轉錄、遺傳和功能上所有已知和預測的人類基因。以“Novel coronavirus”“novel coronavirus pneumonia”“Severe pneumonia”為關鍵詞進行檢索，選取前500 個疾病相關靶點，合并后排除重復即得到重型COVID-19 的相關靶標。再利用jvenn（http://jvenn.toulouse.inra.fr/app/example.html）將宣白承氣湯的預測靶標映射到重型COVID-19 的相關靶標，獲得宣白承氣湯治療重型COVID-19的潛在靶標。

1.3 宣白承氣湯治療重癥肺炎的實際靶標

計算機檢索 CNKI、WanFang、VIP 和 PubMed 數據庫，搜索宣白承氣湯治療重癥肺炎文獻，無論文獻類型為臨床觀察或實驗。所有中英文數據庫檢索時限均為自建庫-2020 年5 月。中文檢索詞包括：“宣白承氣湯”“重癥肺炎”等。英文檢索詞包括：“Xuanbai Chengqi decoction”“Pneumonias/Lobar Pneumonia/Lobar Pneumonias/Pneumonias，Lobar/Pneumonia，Lobar/Pneumonitis/Pneumonitides/Pulmonary Inflammation/Inflammation，Pulmonary/Inflammations，Pulmonary/Pulmonary Inflammations/Lung Inflammation/Inflammation，Lung/Inflammations，Lung/Lung Inflammations/”等。匯總宣白承氣湯治療重癥肺炎文獻的基本信息，包括：作者、年份、干預措施、有統計學意義的檢驗指標。已報道有統計學意義的靶標與宣白承氣湯治療重型COVID-19 的潛在靶標、COVID-19、新型冠狀病毒、重癥肺炎的靶點等取交集，用韋恩圖展示出來，依據實際檢測指標推測宣白承氣湯治療重型COVID-19最為關鍵的靶標。

1.4 中藥-疾病-靶標調控網絡的可視化

將宣白承氣湯治療重型COVID-19的潛在靶標和宣白承氣湯作用的靶標文件導入到Perl 語言（V5.24.1）中的，得到包含網絡連線信息和節點類型等信息的文件，并導入Cytoscape 軟件（V3.7.0）中構建宣白承氣湯-重型COVID-19-靶標的可視化網絡。

1.5 蛋白互做網絡的構建

STRING 數據庫（https://string-db.org/，Version 11.0）能預測蛋白-蛋白相互關系的生物學數據庫。將宣白承氣湯治療重型COVID-19的潛在靶標的潛在靶標導入 STRING 數據庫,物種設置為“Homo Sapiens”，設置隱藏離散的點，且最低交互得分為0.90，獲取蛋白互做網絡及相關信息，并將蛋白互做信息的文件導入到R語言（V4.0.0）中去，利用相應腳本將蛋白互做的前20個核心靶標用柱狀圖展示出來。

1.6 GO功能富集分析和KEGG通路富集分析

利用 R 的 RSQLite、BiocManager、org.Hs.eg.db 等包將宣白承氣湯治療重型COVID-19的潛在靶標的基因名字轉化為基因ID，并將轉化為基因ID 的文檔導入R中，利用 stringi、clusterProfiler、org.Hs.eg.db 等包，得到潛在靶標 GO（Gene Ontology)富集和 KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）通路富集結果，并依據P值和靶標富集書展示前20個GO 富集分析的柱狀圖和KEGG通路富集的氣泡圖。

1.7 成分-靶點分子對接

在TCMSP 數據庫下載宣白承氣湯46 個活性成分的2D 結構，保存為MOL2 格式。PUBCHEM 數據庫中下載洛匹那韋（CAS：192725-17-0）和利托那韋（CAS：155213-67-5）的2D 結構。在PDB 數據庫（http://www.rcsb.org/）下載 SARS-CoV-2 3CL 水解酶（PDB ID：6LU7）和 ACE2（PDB ID：1R42）蛋 白 結 構 。 利 用SYBYL 軟件（V2.1.1）對包含原配體的蛋白受體，進行選出配體、去水、修復殘基、加氫等處理，構建活性口袋，用Surflex-Dock 模塊進行批量對接，導出對接結果，將打分最高的結果導入PYMOL 軟件（V2.3.4）進行可視化處理。以Total Score 打分結果為評價指標，打分越高，即配體與受體的結合能越穩定[26]。

2 結果

2.1 宣白承氣湯潛在活性成分的篩選結果

在TCMSP中共檢索到宣白承氣湯（石膏除外）的有效成為，以OB≥30%，DL ≥ 0.18為篩選條件，選取46個活性成分，其中大黃有效成分16 個，瓜蔞有效成分11個，杏仁有效成分19個。主要包括7-氧代二氫栝樓仁三醇（7-oxo-dihydrokarounidiol）、菠菜甾醇（Spinasterol）、大黃酸（rhein）、β-谷甾醇（beta-sitosterol）、谷甾醇（sitosterol）和豆甾醇（Stigmasterol）等組分（表1）。

2.2 靶標的篩選結果

在TCMSP 數據庫獲取上述46 個化合物的PuPubchem CID 和 CAS 編號，通過 PuPubchem CID 或CAS 編號在Pubchem 數據庫中獲取化合物的SMILES結構，并依此導入Swiss Target Prediction 數據庫，獲取相應化合物的作用的預測靶標，根據篩選條件得到1798個預測靶標，取并集、排除重復后剩余556個宣白承氣湯可能作用的靶標（表2）。三味藥活性成分的預測靶標取交集，發現三味藥存在共同作用靶標，不同藥的不同活性成分可能作用于同一個靶標。推測其可能存在協同作用（圖1）。

GeneCards 數據庫根據關鍵詞共檢索到5021 個相關聯的靶標，根據篩選條件、合并、去重后剩余766 個靶標（表3）。將556 個宣白承氣湯可能作用的靶標和766 個與重型COVID-19 相關的靶標導入到jvenn 中去，最終得到108個共同靶標（圖2）。

表1 宣白承氣湯的主要有效成分

圖1 宣白承氣湯各活性成分預測吧靶標的的交集靶標

2.3 宣白承氣湯治療重癥肺炎實際靶標檢索結果

圖2 宣白承氣湯-重型COVID-19共同靶標

通過檢索數據庫,以PubMed 檢索策略為例（圖3）,共檢索到77 篇文獻，其中英文文獻3 篇，中文文獻74篇，排除無統計學差異化驗指標及相同指標后，共選用6 篇文獻，得到10 個宣白承氣湯治療重癥肺炎常用的檢驗指標，包括白介素6（IL6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等（表4）。將10 個檢驗指標映射到宣白承氣湯治療重型COVID-19 的潛在靶標、COVID-19、新型冠狀病毒、重癥肺炎的靶點（圖4）。從圖中可以看出實際檢驗指標與各靶標取交集后，只有唯一一個靶標-IL6，這也可能是宣白承氣湯治療重型COVID-19的關鍵靶標。

表2 宣白承氣湯的靶標預測結果

圖3 PubMed檢索策略

圖4 宣白承氣湯治療重癥肺炎的實際檢測指標與各相關靶標的韋恩圖

2.4 宣白承氣湯-重型COVID-19-靶標調控網絡的可視化結果

宣白承氣湯-重型COVID-19-靶標調控網絡的可視化圖片（圖5）。圖中包含146 個節點，512 條邊，從圖中可以看到宣白承氣湯的一個候選化合物對應多個潛在作用靶標，一個靶標也可對應多個化合物；重型COVID-19 具有多個靶點，而不同的靶點對應不同的宣白承氣湯有效成分，可見宣白承氣湯可通過多種有效成分、多個治療靶點和多條作用機制治療重型COVID-19。

2.5 蛋白互做網絡的展示

將宣白承氣湯治療重型COVID-19的潛在靶標導入STRING 數據庫，得到最低交互得分≥0.90 的蛋白互做網絡（圖6），該網絡共有97 個節點，共443 條邊，其節點代表作用靶點，每條邊表示各節點間相互作用，邊數越多表示該節點與其他節點作用次數越多，該節點也就越重要。利用R 根據節點互做次數信息制作核心靶點的柱狀圖（展示前20）（圖7），由圖可見，MAPK1、PIK3CA、STAT3 和 AKT1 等節點蛋白互做次數顯著高于其他節點，提示這些靶點在蛋白互做網絡中較重要，其可能是宣白承氣湯發揮治療作用及與重型COVID-19產生關聯的關鍵靶標。

表3 GeneCards 數據庫中COVID-19的潛在相關靶點

表4 宣白承氣湯治療重癥肺炎實際檢測指標信息表

圖5 宣白承氣湯-有效成分-重型COVID-19-靶標調控網絡圖

2.6 GO功能富集分析和KEGG通路富集分析結果

46 個化合物，108 個靶點，共得出有顯著意義的112 個 GO 條目（P＜ 0.01），結合P值與基因富集數量進行過濾并排序，用柱狀圖展示前20 的GO 功能顯著富集結果（圖8）?？梢钥闯銮?0 的GO 功能富集中，蛋白質絲氨酸/蘇氨酸激酶活性（protein serine/threonine kinase activity）、磷 脂 酰 肌 醇 3- 激 酶（phosphatidylinositol 3-kinase activity）、跨膜受體蛋白酪氨酸激酶（ransmembrane receptor protein tyrosine kinase activity）、蛋白質酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase activity）、細 胞 因 子 受 體（cytokine receptor binding）等與炎癥、免疫、病毒相關。推測宣白承氣湯可能通過抑制炎癥、病毒和調節免疫等功能治療重型COVID-19。

KEGG 富集的150個條目中，顯著富集的有140個（P＜0.01），氣泡圖展示主要顯著富集結果（圖9）?？梢?Pl3K-Akt 信號通路（Pl3K-Akt signaling pathway）、乙型肝炎（Hepatitis B）、人巨細胞病毒感染（Human cytomegalovirus infection）卡波西氏肉瘤相關皰疹病毒感染（Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infect -ion）、蛋白聚糖在癌癥中（Proteoglycans in cancer）、Ras信號通路（Ras signaling pathway）、糖尿病并發癥中的AGE-RAGE 信號通路（AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications）、前列腺癌（Prostate cancer）等20個主要富集通路與病毒、腫瘤、代謝相關。

2.7 有效化合物-核心靶標的分子對接結果

圖6 宣白承氣湯-重型COVID-19共同靶標蛋白互做網絡圖

圖7 宣白承氣湯-重型COVID-19-核心靶標的柱狀圖

45 個活性成分（Spinasterol 即菠菜甾醇為瓜蔞、大黃共用活性成分）、洛匹那韋、利托那韋等47個配體與SARS-CoV-2 3CL 水解酶和ACE2 這2 個蛋白受體進行批量對接。結果顯示：丁二酸二異辛酯（Diisooctyl succinate）、(6Z, 10E, 14E, 18E) -2, 6, 10, 15, 19, 23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene、亞油酸乙酯（Mandenol）、亞麻酸乙酯（Linolenic acid ethyl ester）、11,14-二十二碳二烯酸（11,14-eicosadienoic acid）等5個活性成分與SARS-CoV-2 3CL 水解酶的對接打分大于洛匹那韋或利托那韋。而丁二酸二異辛酯（Diisooctyl succinate）、(E)-11-二十烯酸（gondoic acid）、(6Z, 10E, 14E, 18E) -2, 6, 10, 15, 19, 23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene、沒食子酸-3-O-（6'-O-galloyl）-葡萄糖苷（gallic acid-3-O-(6'-O-galloyl) -glucoside）、β- 胡 蘿 卜 素 氧 化 物（Mutatochrome）、亞油酸乙酯（Mandenol）、亞麻酸乙酯（Linolenic acid ethyl ester）等 9 個活性成分與 ACE2 的結合性較好，打分高于洛匹那韋或利托那韋（表5）。將打分最高的丁二酸二異辛酯分別與SARS-CoV-2 3CL水解酶、ACE2進行可視化處理（圖10-11）。

3 討論

圖8 宣白承氣湯有效化合物作用靶點GO功能富集分析的柱狀圖

圖9 宣白承氣湯有效化合物KEGG通路富集分析的氣泡圖

中醫藥抗疫歷史源遠流長，積累了豐富的經驗，《傷寒論》《溫疫論》《廣瘟疫論》等一部部優秀的中醫著作，是中醫抗疫的歷史見證。從乙腦、非典到如今的COVID-19，中醫藥始終在抗疫一線發揮著不可替代的作用。而自國家衛健委頒布的新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案（試行第二版）[33]在中醫治療部分明確給出了中醫處方及中藥制劑的使用，這是對中醫藥治療危重癥的肯定。從各省市到國家頒布的治療COVID-19的診療方案都在重型疫毒閉肺證階段推薦使用宣白承氣湯。循證證據也表明，在西醫基礎上聯合使用宣白承氣湯治療重癥肺炎、膿毒癥、新冠肺炎導致的肺纖維化等方面，可提升臨床療效、降低相關指標、改善生活質量，明顯優于單用西藥治療[34-36]，可見宣白承氣湯在治療重型肺炎方面具有一定的療效。

表5 宣白承氣湯活性成分與SARS-CoV-2 3CL水解酶和ACE2的對接結果

圖10 丁二酸二異辛酯-SARS-CoV-2 3CL水解酶

圖11 丁二酸二異辛酯-ACE2

新冠肺炎患者感染后，激活體內的免疫細胞，釋放出大量的干擾素、白介素、趨化因子、腫瘤壞死因子等細胞因子，導致他們之間促進炎癥和抑制炎癥的平衡被打破，從而刺激免疫細胞釋放出更多的細胞因子，并形成惡性循環，導致細胞因子風暴的發生[37]。因此采取抗炎治療是可行的，也是有效的。本研究采用網絡藥理學的方法預測了宣白承氣湯治療COVID-19的主要活性成分及作用機制，并查閱相關文獻總結其治療重癥肺炎的相關檢驗指標，與實際作用靶標相比對，進一步佐證了其抗炎作用、治療重癥肺炎的科學性，最后利用了分子對接的方法進行驗證，為期治療新冠肺炎提供了理論依據。宣白承氣湯中生石膏、大黃、杏仁、瓜蔞等均有抗炎作用，且瓜蔞、杏仁還可抗凝、增強免疫。通過篩選宣白承氣湯的3 味中藥共得出46 個主要活性成分。其中大黃中的主要活性成分蘆薈大黃素（aloe-emodin）為蒽醌類物質，具有抗炎、抗腫瘤、調血脂、保肝、調節免疫等作用[38]，研究發現其可抑制一氧化氮（NO）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-1β（IL-1β）的釋放，減輕炎癥反應，其具體作用機制可能與抑制細胞外調節蛋白激酶（ERK）磷酸化水平相關[39]。瓜蔞與杏仁共有的的主要活性成分菠菜甾醇（Spinasterol）可通過血紅素加氧酶（HO）-1/ERK途徑抑制脂多糖（LPS）誘導的BV2 小膠質細胞中NO、前列腺素E2（PGE 2）、TNF-α和IL-1β的產生，而發揮抗炎和細胞保護作用[40]。杏仁的活性成分豆甾（Stigmasterol）在卵清蛋白誘導的哮喘豚鼠模型中的過敏性氣道炎癥中發揮抗炎或免疫調節作用，提示其可能降低血清血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）等粘附分子的表達，發揮抑制細胞介導的肺組織損傷和肺重塑作用；并控制氧化應激并保留肺組織的抗氧化能力，達到減少嗜酸性粒細胞，淋巴細胞和單核細胞的增殖，同時減少細支氣管周圍，血管周圍和肺泡對炎性細胞的浸潤，而發揮抗炎作用[41]。而豆甾醇衍生物更具有一定的抗病毒功效[42]。小樣本研究發現COVID-19 患者的凝血結果異常，尤其是D-二聚體和FDP 明顯升高，表明患者存在表明凝血激活和繼發性高纖蛋白溶解狀況[43]。而瓜蔞和杏仁的抗凝作用或可發揮一定的作用。由上可見宣白承氣湯各味藥的各組分具有一定的抗炎、調節免疫、抗凝等作用，提示其可在COVID-19 引起的炎癥反應、免疫損傷、凝血異常中發揮潛在治療作用。

46 個化合物預測出556 個靶標，與766 個與重型COVID-19 相關的靶標取交集后，最終得到108 個可能作用靶標。將108 個靶標進行蛋白互做網絡展示，發 現 前 20 個 核 心 靶 標 如 MAPK1、STAT3、AKT1、JAK2、JAK3L2、IL6、NF-KB1 等與炎癥、免疫、腫瘤相關。如MAPK1 作為ERK 亞族得出一員，研究發現ERK 通路參與應激刺激、炎癥介質引起的細胞反應[44]。而JAK/STAT 信號通路更是與炎癥的反應密切相關，在慢性阻塞性肺疾病中JAK1、STAT3 顯著上升，伴隨促炎因子IL6、IL-1β等升高[45]。而激活JAK2/STAT3 信號通路則可能增加低氧誘導的人單核細胞THP-1 的炎癥因子表達，加重炎癥反應[46]。通過查閱文獻總結宣白承氣湯治療重癥肺炎所檢測的指標發現其對 IL-6、CRP、PCT、TNF-α等治療有較顯著的作用。這與目前七版診療方案中重癥、危重癥的臨床預警指標相一致[1]，與宣白承氣湯治療重型COVID-19、COVID-19、新型冠狀病毒、重癥肺炎相關靶標取交集后，發現IL-6、CRP、TNF-α是宣白承氣湯治療重癥肺炎的主要檢測指標，也有可能是治療重型COVID-19 的重要靶標。

108 個潛在靶標共得到112 個GO 顯著富集的條目和140 個KEGG 條目（P＜ 0.01）。前20 個主要富集KEGG 通路與病毒、腫瘤、代謝相關。其中PI3K/Akt/mTOR 通路可抑制 Th17 的分化，調節 Treg/Th17 平衡，防治重癥肺炎的感染早期Th17/Treg 處于極不平衡狀態的出現[47]。低氧誘導因子1（HIF1）通路也與炎癥相關，炎癥時炎癥細胞和抗原在聚集導致耗氧量增加而在炎癥部位形成局部低氧環境，從而導致HIF 的激活[48]。

宣白承氣湯的46 個主要活性成分與SARS-CoV-23CL 水解酶和ACE2 進行對接，結果表明：丁二酸二異辛酯、(6Z, 10E, 14E, 18E) -2, 6, 10, 15, 19, 23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene、亞油酸乙酯、亞麻酸乙酯、11,14-二十二碳二烯酸等5 個活性成分與2個靶蛋白的對接打分高于利托那韋。丁二酸二異辛酯、(E)-11-二十烯酸、(6Z,10E,14E,18E)-2,6,10,15, 19, 23-hexamethyltetracosa-2, 6, 10, 14, 18, 22-hexaene、11,14-二十二碳二烯酸、沒食子酸-3-O-（6'-O-galloyl）-葡萄糖苷、β-胡蘿卜素氧化物、亞油酸乙酯、亞麻酸乙酯等8 個活性成分的對接打分高于洛匹那韋。其余活性成分的打分接近洛匹那韋、利托那韋，一定程度上佐證了網絡藥理學篩選的合理性，預測分析宣白承氣湯的主要活性成分可用于治療重型COVID-19。

綜上所述，本研究基于網絡藥理學、文獻篩選和分子對接的研究方法，探討了宣白承氣湯治療重型COVID-19 的有效成分、作用靶點及通路。結果表明：宣白承氣湯的亞油酸乙酯、亞麻酸乙酯等活性成分可能通過PI3K/Akt通路、HIF1通路、Ras信號通路、AGERAGE信號通路等作用于以IL6為主的靶標，發揮治療重型COVID-19的作用。但由于各實驗中心條件的差異，導致上述數據庫的圖譜數據存在偏差，并且本文數據僅限于當下生物醫學對新冠肺炎的研究，可能與后續研究存在一定的偏差。此外本研究僅從理論水平上探討宣白承氣湯治療重型COVID-19 的作用機制，后續還需采用實驗的方法進一步對結果進行驗證，以期為中醫藥治療重型COVID-19 提供一定的理論基礎與科學依據。