血栓彈力圖評估婦科惡性腫瘤患者凝血狀態的研究

賈琳鈺 王輝 姜蘇娟 趙娜 盧發強 付強 高天明 劉麗霞

近年來，隨著醫學基礎理論的不斷完善及治療技術的飛速發展，更加全面化、個體化的治療方案很大程度上延緩了婦科惡性腫瘤患者的病程進展，極大降低死亡風險，提高遠期生存率，并改善患者的生存質量[1]。但有研究結果顯示，血液高凝狀態及血栓的發生是婦科惡性腫瘤患者非常常見的并發癥及致死原因[2]。有研究證實血液高凝狀態及靜脈血栓有助于腫瘤細胞的生長、侵襲及遠處轉移[3]。因此，早期診斷血液高凝狀態并且及時給予干預，對于婦科惡性腫瘤的治療及靜脈血栓的預防具有重要的臨床意義[4]。目前臨床普遍通過檢測包含血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)及D-二聚體(D-dimer，D-D)在內的常規凝血四項來評估患者凝血功能，該方法能在一定程度上反應患者的凝血狀態，但近年有研究表明常規凝血(CCTs)對于血液高凝狀態的評價遠不及低凝狀態敏感，且該方法是將凝血過程分為不同的片段，無法達到整體化、動態化監測患者的凝血功能的目的[5]。血栓彈力圖(thromboel-astograph,TEG)是通過少量全血模擬記錄血管內凝血開始、血凝塊形成及纖溶的整體動態過程，通過監測凝血因子活性、纖維蛋白原水平、血小板功能等指標全面評估凝血狀態[6]。研究表明，TEG在評估凝血功能狀態方面優于PT、INR(國際標準化率)、APTT、CT、PLT等常規方法[7]。筆者所見目前TEG在評估婦科惡性腫瘤患者凝血功能方面的研究較少，特別是TEG聯合CCTs在預測婦科惡性腫瘤患者血栓發生風險中的應用價值基本未見到。因此，本研究就此方面展開討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2018年1月至2019年4月大連大學附屬中山醫院婦產科收治的70例婦科惡性腫瘤患者的一般資料，同時進行常規凝血(CCTs)、TEG和血常規檢測?；颊唧w重、身高、年齡等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均簽署TEG檢測知情同意書。見表1。

疾病 體重(kg)身高(cm)年齡(歲)宮頸癌 63.1±8.9163.1±8.963.2±4.3子宮內膜癌 59.6±12.3159.6±12.364.1±4.7卵巢癌 65.2±7.8165.2±7.865.6±5.1其他婦科惡性腫瘤60.3±10.4163.4±9.359.3±4.1

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：所有患者經病理組織學診斷確診為婦科惡性腫瘤，接受化、放療且臨床資料完整。

1.2.2 排除標準：①近期服用藥物影響凝血功能；②原發性器官功能障礙及免疫系統疾病導致凝血功能異常；③合并心肝腎等重要臟器功能異常。

1.3 方法

1.3.1 CCTs檢測：清晨采集患者空腹靜脈血3 ml，加入3.2%枸櫞酸鈉1∶9抗凝管充分混勻，3 000 r/min轉速離心15 min后取血漿，應用ACLTOP全自動凝血分析儀在2 h內應用乳膠凝集試驗進行檢測。

1.3.2 TEG檢測：采集患者空腹靜脈血3 ml于枸櫞酸鈉抗凝管，并在2 h內進行檢測。采血時避免使用壓脈帶。應用TEG儀由北京樂普科技責任有限公司提供。

1.3.3 血小板計數檢測：采集患者空腹靜脈血3 ml于枸櫞酸鈉抗凝管，應用XE-2100自動化全血細胞分析儀在2 h內進行血小板計數。

1.4 TEG及CCTs指標觀察 當患者PT、INR、APTT檢測結果較正常值下降，PLT、FIB或D-dimer檢測結果較正常值升高，則認為存在高凝狀態。當患者R或K檢測結果較正常值下降，CI、Angle或MA檢測結果較正常值升高，則認為存在高凝狀態。見表2。

表2 TEG及CCTs指標正常值

1.5 統計學分析 應用SPSS 20.0統計軟件，非參數檢驗分析TEG參數、常規凝血參數及血小板計數是否呈正態分布，正態性數據資料采用Person相關分析，非正態性數據資料采用Spearman相關分析，對相關參數進一步做線性回歸或多元回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 70例婦科惡性腫瘤患者TEG參數與CCTs參數比較 TEG參數與CCTs參數統計描述通過非參數檢驗分析，呈非正態分布的參數有PT、FIB、D-D、R、K、Angle、CI、PLT計數，呈正態分布的參數為APTT和MA。各參數采用均數、最小值、最大值及百分位數表示。見表3。

2.2 TEG參數與CCTs參數及PLT計數的相關性 TEG檢測提示R與APTT呈正相關且差異有統計學意義(P<0.05)；K與FIB及PLT均呈負相關且差異有統計學意義(P<0.05)；Angle與FIB及PLT均呈正相關且差異有統計學意義(P<0.05)；MA與FIB及PLT均呈正相關且差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.3 TEG各參數值間的相關性 R與K呈正相關且差異有統計學意義(P<0.05)；MA與Angle呈正相關且差異有統計學意義(P<0.05)；Angle與K、MA與K均呈負相關且差異有統計學意義(P<0.05)；Angle與R、MA與R均呈負相關。其中Angle與K高度負相關且差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

2.4 多元線性回歸結果 以R作為因變量與APTT、PT、FIB、PLT做多元回歸分析，只有APTT有意義(P=0.000，r=0.129，F=16.51，總P=0.000)，APTT提示內源性凝血因子的功能，該結果證明R值主要代表內源性凝血因子的活性；以Angle和K作為因變量分別與APTT、PT、FIB、PLT做多元回歸分析，提示APTT、FIB、PLT有意義：Angle(各P=0.000、r=0.404、F=45.15、總P=0.000)，K(APTT:P=0.002、FIB：P=0.000、PLT：P=0.000、r=0.364、F=38.32，總P=0.000)，證明Angle與K值受凝血因子、FIB和PLT的多方面影響；以MA作為因變量與APTT、PT、FIB、PLT做多元回歸分析，APTT、FIB、PLT有意義(各P=0.018、0.000、0.000，r=0.672，F=135.7，P=0.000)，證明MA值也受FIB、PLT及凝血因子多方面影響；以MA作為因變量與R、K、Angle做多元回歸分析，R、K、Angle均有意義(P=0.000，r=0.725，F=292.8，總P=0.000)，證明MA值受凝血因子及纖維蛋白原的影響。

表3 70例婦科惡性腫瘤患者TEG參數與CCTs參數比較

表4 TEG參數與CCTs參數及PLT計數的相關性 r值

注：*P<0.05

表5 TEG參數與CCTs參數及PLT計數的相關性

2.5 CCTs及TEG兩種方法檢測婦科惡性腫瘤患者凝血功能結果比較 70例婦科惡性腫瘤患者中，CCTs檢測提示患者血液處于高凝狀態的有37例，正?；颊哂?3例，TEG檢測提示患者血液處于高凝狀態的有59例，正?；颊哂?1例，TEG對婦科惡性腫瘤患者高凝狀態的檢出率為84.29%(59/70)，CCTs檢出率為52.86%(37/70)，TEG高凝狀態的檢出率顯著大于CCTs的檢出率，差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 CCTs及TEG兩種方法檢測婦科惡性腫瘤患者凝血功能結果比較 例

3 討論

高凝狀態(hyper-coagulablestate，HCS)[8]是由多因素引起的血管內凝血、抗凝及纖溶平衡失調，導致血液呈現高凝狀態，從而增加了血栓形成的風險[6]。1865年法國學者AramndTrousseau提出的胃癌與下肢靜脈血栓的相關報道是關于惡性腫瘤與血液高凝狀態相關的最早報道[9]；之后有研究在惡性腫瘤患者的靜脈血栓中發現惡性腫瘤細胞，證實了惡性腫瘤患者其凝血功能異常有助于腫瘤的浸潤及轉移[6]。研究提出婦科惡性腫瘤患者常合并凝血功能異常，但是大部分患者并無明顯臨床表現，僅僅從相關理化檢查結果提示其凝血功能障礙[10]。目前關于血液高凝狀態的診斷并無統一標準，臨床上主要依靠常規凝血功能檢測(CCTs)，指標主要包括：血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血時間(APTT)，纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)[11]。其中，PT主要反映外源性凝血因子的活性，APTT主要反映內源性凝血因子的活性，FIB及D-D主要反映纖維蛋白原及纖溶系統的功能及狀態[12]。CCTs已普遍應用于臨床并被廣泛認可，但隨著相關研究的深入，目前有不少報道提示CCTs對于血液高凝狀態遠不及低凝狀態敏感，且CCTs是將凝血過程分為不同的部分進行檢測，并不能整體動態的反映患者的凝血狀態。隨著現代醫療水平不斷進步，越來越多新的研究指標用于評價血液高凝狀態，這其中TEG也逐漸被人們熟悉并逐漸用于臨床檢測[13]。TEG是在短時間內通過少量全血模擬記錄血管內凝血開始、血凝塊形成及纖溶的整體動態過程，通過監測凝血因子活性、纖維蛋白原水平、血小板功能等指標全面評估凝血狀態[14]。其主要參數有凝血因子作用時間(R)、凝血塊形成初始時間(K)、凝血速率(Angle)、血小板功能參數(MA)、凝血綜合指數(CI)。R表示凝血因子作用的時間，主要反映凝血因子活性，R縮短意味著凝血因子活性強，血栓風險增大[15]。K與Angle共同反映FIB的功能，K增大、Angle減小表示FIB含量低，反之則提示FIB功能亢進。MA主要反映PLT計數、質量及其功能，MA增大表示PLT功能亢進[16]。CI反映體內凝血功能的整體情況，由TEG的各個參數計算得出，受各個參數的影響，特異性較差[17]。目前關于TEG與惡性腫瘤的相關報道主要集中在胃腸惡性腫瘤[18]，而其用于評估婦科惡性腫瘤患者凝血功能方面的報道非常少較少，因此本研究主要探討TEG在評價婦科惡性腫瘤患者凝血功能中的臨床應用價值[19]。

本研究結果顯示，R與APTT呈中度正相關(r=0.364)，提示R主要反映內源性凝血因子活性，但由于TEG是檢測的是全血，而CCTs是對分離的血漿中部分凝血因子進行檢測，因此二者的相關性不是很高。K值是指血凝塊形成至達到20 mm所用時間，提示其網織速度。本研究中K值與FIB呈負相關而PLT作用甚微，提示K值主要受FIB的影響。Angle角反映血凝塊形成的速率，在低凝狀態可能無法得出K值時，Angle角卻能夠清晰的出現在TEG圖中。本研究中的結果提示FIB的功能與K值受凝血因子、FIB和PLT的多方面影響，其中Angle角與K值呈高度負相關，二者共同反映FIB和PLT的作用。MA值表示PLT通過粘附形成血凝塊的最大強度及穩定性，受FIB與PLT雙重影響，本研究得出MA與PLT(r=0.701)及MA與FIB(r=0.667)相關性最高。本研究顯示MA與CCTs參數APTT、PT、PLT、FIB均有相關性，多元回歸分析提示，APTT、PLT、FIB對MA值有意義，說明MA不僅由FIB和PLT決定，還受凝血因子的影響，因此依據MA值評估PLT功能時，還需結合FIB和凝血因子整體判斷。如果凝血因子活性差，即使PLT數量及功能都正常，凝血塊也不容易形成，MA值降低，這也體現了常規CCTs對于評估凝血功能的局限性，即不能單純依據血小板的數量來判斷PLT的功能狀態[20]。

另外，本研究的70例婦科惡性腫瘤患者中，常規CCTs檢測高凝狀態檢出率為52.86%，而TEG高凝狀態的檢出率為84.29%，由此可見，TEG高凝狀態檢出率顯著大于CCTs檢出率，差異有統計學意義(P<0.05)，說明TEG對婦科惡性腫瘤患者血液高凝狀態的檢測更加敏感，與傳統CCTs的檢測相比更有明顯的優勢。如果聯合TEG、CCTs檢測在評估婦科惡性腫瘤患者凝血狀態時比單獨檢測更全面、更客觀和具有臨床價值，有助于盡早給予臨床干預，預防靜脈血栓，改善預后。

綜上所述，單獨檢測TEG對評價婦科惡性腫瘤患者凝血功能的效果優于CCTs，若能聯合檢測TEG、CCTs在評估婦科惡性腫瘤患者凝血狀態時具有更加重要的臨床價值。