血清膽紅素、空腹C肽與2型糖尿病周圍神經病變的相關分析

夏原野，馬春宇

(錦州醫科大學附屬第一醫院檢驗科，遼寧 錦州 121000)

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病患者常見的慢性并發癥之一，根據不同的診斷方法其患病率約在50%～70%左右，盡管有許多不同的因素，包括氧化、長期的炎癥、心理壓力和已經確定的高血糖癥可導致DPN的發生，但其潛在機制仍未明確[1]。DPN是糖尿病最常見、最麻煩的并發癥，其發病率和死亡率最高，給糖尿病的護理帶來了巨大的經濟負擔[2]。因此找到一種檢測簡便同時與DPN發生程度相關的實驗室指標具有重要意義。膽紅素是血紅素的代謝產物，與黃疸的發生聯系緊密，而最近有文獻報道膽紅素與糖尿病及其并發癥密切相關[3]。Ndisang JF等人[4]發現血紅素誘導血紅素加氧酶-1(HO-1)的上調，改善HO-1活動，并增加膽紅素和鐵蛋白的水平，改善糖尿病患者抗氧化能力以及減少氧化應激。C肽(C-peptide)作為胰島β細胞分解代謝的產物可以促進Na+-K+-ATP酶的活性，也能激活NO合酶(NOS)，改善營養神經的血管通透性，延緩DNP的發生[5]。兩項指標均有延緩DPN的發生發展作用，本文擬通過此兩項檢測指標與DPN的發生及病變嚴重程度之間的相關性研究為臨床評估DPN的發生和發展提供新的依據。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取錦州醫科大學附屬第一醫院內分泌病房2018年1月至2018年12月收治的284例2型糖尿病患者作為研究對象，其中男153例，女131例，年齡21～97歲，平均(56.35±12.96)歲。分為NDPN組(非DPN)114例和DPN組170例，均符合《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》診斷標準。DPN診斷的基本條件：(1)明確的糖尿病病史；(2)在診斷糖尿病時或之后出現的神經病變；(3)臨床癥狀和體征與DPN的表現相符；(4)以下5項檢查中如果有兩項或兩項以上異常則診斷為DPN：溫度覺異常；尼龍絲檢查，足部感覺減退或消失；振動覺異常；踝反射消失；神經傳導速度有兩項或兩項以上減慢。排除標準：(1)糖尿病急性并發癥；(2)T1DM、繼發糖尿病、妊娠期或哺乳期患者；(3)急性心腦血管??；肝、腎等原發性肝??；存在有影響動脈血管的結締組織疾??；(4)感染、創傷等應激狀態者；(5)血液性疾??；(6)過敏性疾??；(7)免疫性疾病接受激素治療者；(8)惡性腫瘤；(9)甲狀腺疾??；(10)其他病變如頸腰椎病變(神經根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變)、腦梗塞、格林-巴利綜合征、嚴重動靜脈血管病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)等，尚需鑒別藥物尤其是化療藥物引起的神經毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對神經的損傷；(11)臨床記錄的資料不完整者；(12)膽紅素等主要研究指標有缺失；既往有肝臟疾病或住院期間檢查發現肝功能異常[谷丙轉氨酶(ALT)>50 U/L，谷草轉氨酶(AST)>40 U/L，總膽紅素(TBIL)>23 μmol/L，間接膽紅素(IBIL)>17 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)>8.6 μmol/L，上述指標任何一項超過正常參考值(參考值參照本院檢驗科標準)上限]伴有糖尿病急性合并癥、感染等應激情況；伴有惡性腫瘤；合并妊娠；嚴重腎功能不全(血肌酐>176 μmol/L)；長期使用糖皮質激素等。本研究已獲得錦州醫科大學附屬第一醫院倫理委員會批準，研究對象均知情同意。

1.2 研究方法

記錄患者性別、年齡、體重、身高、病程等一般資料，計算BMI指數；研究對象晚餐后禁食水10～14 h，次日清晨抽取靜脈血，測定血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、糖化血紅蛋白百分比(HbAlCHB)、球蛋白(GLOB)、白蛋白(ALB)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、甘油三脂(TG)、血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、空腹C肽(CP)、空腹血糖(GLU)。除HbAlCHB外其他生化指標均使用美國雅培公司I2000sr流水線。糖化血紅蛋白百分比(HbAlCHB)采用德國西門子公司ADVIA2400全自動生化分析儀及配套試劑檢測。同時采用北京藍訊時代有限公司震動感覺閾值檢查儀A200測定DPN組的震動感覺閾值(VPT)。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組臨床資料和生化指標的比較

DPN組糖尿病病程、低密度脂蛋白(LDL)，高于NDPN組，總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、空腹C肽(CP)、白蛋白(ALB)，低于NDPN組，見表1。

表1 患者各項指標比較及t檢驗結果

2.2 logistic回歸分析DPN的危險因素

以有無DPN為因變量，以上述t檢驗中有意義的糖尿病病程、血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、血清空腹C肽水平(CP)、低密度脂蛋白(LDL)、白蛋白(ALB)為自變量，行Logistic回歸分析，分析結果為低血清總膽紅素及低空腹C肽水平是DPN發生的危險因素，見表2。

表2 DPN相關危險因素logistic回歸

2.3 DPN組中血清總膽紅素(TBIL)、空腹C肽(CP)、震動感覺閾值(VPT)的相關性分析結果

血清總膽紅素與空腹C肽呈正相關(r=0.427，P<0.01)，血清總膽紅素與震動感覺閾值(VPT)呈負相關(r=-0.350，P<0.01)，空腹C肽與震動感覺閾值(VPT)呈負相關(r=-0.273，P<0.01)。

3 討 論

大量國內外研究表明，高糖狀態下導致的氧化應激與DPN的發生和發展密切相關。盡管膽紅素長期以來被認為是血紅素分解代謝的有毒廢物，但其作為生理條件下潛在的內源性抗氧化劑的作用日益被人們所認識，膽紅素除了能清除體內產生的過量活性氧外，還具有抗炎作用，其被認為是一種有效的抗氧化劑和細胞保護劑，可以保護細胞免受超過10 000倍的過氧化，較低的血清膽紅素濃度可能與氧化應激的增加有關[6]。胰島細胞易受氧化應激誘導的損傷，因為它們具有最低水平的內在抗氧化劑防御能力，高血糖引起的慢性氧化應激由于失去了胰十二指腸同源框β細胞中的因子1和因子mafA，從而降低了胰島素基因的表達，加速了β細胞的凋亡[7]。同時臨床上C肽被作為β細胞分泌功能的指標，往往它的保護因素被人們所忽視。C肽通過改善NO合酶(NOS)的活性，增加神經血管內血流量，還能增強Na+-K+-ATP酶的活性、同時還有刺激神經營養因子的作用，從而延緩DPN的發生[8-9]。

利用上述研究結論收集相關臨床數據得出，DPN組與NDPN組的獨立樣本t檢驗中，NDPN組的總膽紅素、直接膽紅素以及間接膽紅素均普遍較高，空腹C肽水平也較DPN組高，這與王國鳳等人[10]研究結果一致。同時還發現DPN組的低密度脂蛋白以及病程均高于NDPN組，而白蛋白低于NDPN組。除病程的差異被臨床普遍接受外LDL及ALB變化的機制尚不明確，有研究認為是LDL刺激了炎癥細胞分泌炎癥因子改變了神經細胞的微環境從而誘導DPN的發生[11]，還有研究表明可能是由于LDL在氧化應激的作用下形成糖脂混合物附著在毛細血管內皮影響神經細胞的供血[12]，故DNP組的LDL普遍較高。而ALB的變化可能是由于2型糖尿病患者消耗了過多白蛋白使其參與了還原糖和蛋白質之間的非酶反應，導致異構的高級糖基化終產物(AGEs)的形成[13]，而AGEs也是導致氧化應激的關鍵因素之一，故DPN患者中的ALB普遍較低，但此兩項指標還需進一步討論。本研究還選取t檢驗中有意義的各項指標做logistic回歸分析DPN的危險因素，結果顯示與李發貴等[14]萬慧等[15]研究一致，即低水平的血清總膽紅素以及低空腹C肽是DPN的危險因素。根據logistic回歸分析的結果本研究將兩項危險因素以及臨床上普遍反映DPN嚴重程度的震動感覺閾值(VPT)三者之間行Pearson相關分析，得到與Chung JO等[16]研究一致的結果，即C肽與血清總膽紅素程正相關的結果。這可能與人體內高水平總膽紅素從而降低了氧化應激，使得β細胞被保護從而釋放了更多的C肽有關。同時本研究還做了VPT與血清總膽紅素以及空腹C肽的相關性研究，結果VPT均與其呈負相關，即隨著DPN的嚴重程度的增加，這兩項指標有著明顯的下降趨勢，這與Xiaoming Z[17]等人研究結果一致。結合以上分析結果血清總膽紅素以及空腹C肽兩項指標的聯合，可以給臨床上用于預測糖尿病神經病變的發生和發展提供了新思路即說明這兩項指標很有可能是阻止DPN發生發展的保護因素。本研究存在一些局限性。首先作為研究在一個地區進行，受試者被限制，對一個人種來說，結果可能不能代表世界各地的糖尿病患者。第二，因為這是一個橫斷面研究以及選取樣本的局限性，直接膽紅素、間接膽紅素還有待于研究。盡管有這些限制，但目前的研究結果基本上提供了2型糖尿病總膽紅素和空腹C肽具有相關性并且DPN的患者中此兩項指標普遍較低，同時隨著DPN的嚴重程度此兩項指標呈現下降趨勢。

綜上，血清膽紅素及空腹C肽與2型糖尿病周圍神經病變的發生發展密切相關，低水平總膽紅素及低水平空腹C肽是2型糖尿病周圍神經病變的危險因素，空腹C肽、血清總膽紅素與DPN的發展呈負相關趨勢，兩項指標為臨床預測2型糖尿病發生DPN的應用提供了幫助。