比較目測法和T/Lratio-ROC法在68Ga-DOTATATE PET/CT顯像中對神經內分泌腫瘤的診斷效能

麻廣宇，關志偉，張曉軍，張錦明，徐白萱

解放軍總醫院第一醫學中心 核醫學科，北京 100853

神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms，NETs)是一類來源于神經內分泌細胞的異質性腫瘤，好發于胃腸道、胰腺和肺，較少見的部位包括胸腺和其他具有內分泌功能的器官，如腎上腺髓質、垂體、甲狀旁腺和甲狀腺。大多數NETs表達生長抑素受體(somatostatin receptors，SSTR)，以SSTR-2型為主。SSTR不僅是放射性核素成像的靶點，還可用于NETs的放射性核素治療，因此核醫學在NETs診斷和靶向治療中發揮著重要作用。以SSTR為靶點的生長抑素類正電子藥物68Ga-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)-生長抑素受體靶向肽PET顯像與SPECT成像相比能夠獲得更好的空間分辨率，此外68Ga-DOTA-生長抑素受體靶向肽PET顯像時間早且持續時間短，患者具有更好的依從性[1]。目前最常用的68Ga-DOTA-生長抑素受體靶向肽包括68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-NOC和 68Ga-DOTATATE[2-4]。68Ga-DOTATATE對SSTR-2親和力最高[1]，因此68Ga-DOTATATE PET顯像對NETs顯像靈敏度最高。本研究的目的是比較目測法和T/Lratio-ROC分析法在68Ga-DOTATATE PET/CT顯像中對NETs的診斷效能。

資料與方法

1 資料來源 選取2018年7月- 2019年1月于我中心行術前68Ga-DOTATATE PET/CT檢查的32例患者，其中男18例，女14例，年齡15 ～ 84歲，平均年齡(45.9±17.7)歲。納入標準：經CT、MR或腸鏡檢查發現腹、盆腔占位性病變，且懷疑NETs，接受68Ga-DOTATATE PET/CT檢查并經病理確診。排除標準：孕婦及哺乳期患者。

2 藥物制備68Ga-DOTATATE標記前1 d使用4 ml 0.05 mol/L HCl處理發生器(itG Ge-68/Ga-68

Generator)。標記時反應管預先加入130 μl 1 mol/L乙酸鈉和20μg DOTATATE(已溶于20μl高純水)。使用2 ml 0.05 mol/L HCl沖洗發生器，廢液棄去；再用2 ml 0.05 mol/L HCl淋洗Ga-68至反應管；將反應管密封后90℃反應10 min，冷卻后加入10 ml水稀釋混勻，混合液通過Vac C-18小柱，10 ml水清洗小柱，0.5 ml乙醇將產品洗脫，加入5 ml注射用水，溶液過無菌濾膜得到最終注射液。

3 PET/CT檢查 患者空腹4 ～ 6 h，在安靜環境中休息 10 ～ 15 min，經靜脈注射 3 ～ 5 mCi68Ga-DOTATATE后安靜休息45 ～ 50 min，使用德國西門子Biograph 64型PET/CT行5床位軀干采集。CT的管電流為100 mAs，管電壓為120 kV，旋轉時間為0.5 s，螺距為0.9，層厚為5 mm。CT圖像用于隨后PET衰減校正。PET采用三維發射采集，3 min/床位。PET重建為點擴散技術的迭代法(TureX)，使用3次迭代和21個子集，圖像矩陣為172 mm×172 mm，4 mm半高寬的高斯濾波，加散射校正。

4 圖像分析 由2名高級職稱核醫學醫師在不知患者病理分級的情況下對PET/CT圖像進行分析并測定病灶最大SUV值(SUVmax)、正常肝平均SUV值(SUVmean)及病灶大小。SUVmax、SUVmean及病灶大小取2名醫師所得數值的平均值。1)目測法：以肉眼觀察PET圖像上代謝高于正常肝組織的病灶判定為陽性[5]。如意見不一致通過共同討論判定病灶陽性或陰性。PET顯像未見放射性異常濃聚者，根據同機CT或其他影像學資料確定病灶位置，用視覺融合的方法在相對應部位勾畫與病灶相同大小的感興趣區。2)T/Lratio-ROC分析法：將腫瘤/肝比值(T/Lratio)定義為病灶部位SUVmax與肝實質SUVmean的比值，對T/Lratio進行ROC分析，以大于cut-off值為陽性標準。

5 統計學處理 采用SPSS22.0進行數據分析。符合正態分布的計量數據以表示。以手術及活檢病理為金標準，將患者分為NETs和非NETs兩組?；颊哂卸鄠€病變時，取病變的最大SUVmax值及T/Lratio。統計68Ga-DOTATATE目視法及T/Lratio-ROC分析法診斷NETs的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值及準確度。雙側α=0.05。

圖 1 嗜鉻細胞瘤68Ga-DOTATATE PET/CT顯像。55歲女性，右腎上腺占位，病理診斷嗜鉻細胞瘤 A： 68Ga-DOTATATE PET MIP圖(圖中箭頭為68Ga-DOTATATE陽性病灶)；B： CT示右腎上腺腫塊(箭頭)最大橫截面積約3.6 cm×2.4 cm； C： PET(箭頭)示右腎上腺病變異常放射性攝??； D： PET與CT融合圖(箭頭)示右腎上腺病變異常放射性攝取，SUVmax：28.2Fig. 1 68Ga-DOTATATE PET/CT imaging of pheochromocytoma. A fi fty-f i ve years old female with right adrenal pheochromocytoma A: 68Ga-DOTATATE PET MIP image (the arrow in the figure shows 68Ga-DOTATAT positive lesion); B: CT image shows that the maximum cross-sectional area of the right adrenal mass (arrow) is about 3.6 cm× 2.4 cm; C: PET image (arrow) shows abnormal radioactive uptake of right adrenal lesions; D： The fusion image of PET and CT (arrow)shows abnormal radioactive uptake of right adrenal lesion，SUVmax： 28.2

圖 2 孤立性纖維瘤68Ga-DOTATATE PET/CT顯像。 83歲男性，左腰大肌占位，病理診斷：孤立性纖維瘤 A： 68Ga-DOTATATE PET MIP圖(圖中箭頭為68Ga-DOTATATE陽性病灶)； B： CT示左腰大肌低密度腫塊(箭頭)最大橫截面積約3.4 cm×2.6 cm；C： PET(箭頭)示左腰大肌病變異常放射性攝取; D： PET與CT融合圖(箭頭)示左腰大肌病變異常放射性攝取， SUVmax：9.1Fig. 2 68Ga-DOTATATE PET/CT imaging of solitary fi brous tumor.An eighty-three years old male with solitary fibrous tumor in left psoas major muscle A: 68Ga-DOTATATE PET MIP image (the arrow in the figure shows 68Ga-DOTATAT positive lesion); B: CT image shows a low-density mass of the left psoas major (arrow) with a maximum cross-sectional area of about 3.4 cm×2.6 cm; C： MIP image (arrow) shows abnormal radioactive uptake of left psoas major muscle lesions; D： The fusion image of PET and CT (arrow) shows abnormal radioactive uptake of left psoas major muscle lesion, SUVmax: 9.1

結 果

1 術后病理結果 病理結果顯示NETs 26例，其中嗜鉻細胞瘤10例，嗜鉻細胞瘤合并副神經節瘤2例，副神經節瘤3例，胰腺NETs 5例，直腸NETs 2例，嗜鉻細胞瘤合并甲狀腺髓樣癌1例，肝門區神經內分泌癌1例，肝及十二指腸NETs各1例；非NETs 6例，其中腎上腺皮質腺癌、腎神經源性腫瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤、腎上腺節細胞神經瘤、孤立性纖維瘤及骨纖維不良各1例。

2 兩種方法診斷效能參數及診斷結果 1)目測法：診斷結果為68Ga-DOTATATE陽性23例，其中22例為NETs(圖1)，1例孤立性纖維瘤(圖2)為假陽性；68Ga-DOTATATE陰性9例，4例為假陰性(副神經節瘤2例，肝門區及十二指腸NETs各1例)(表1)。目測法診斷NETs的靈敏度、特異度和準確度分別為84.62%、83.33%、84.38%，陽性預測值和陰性預測值分別為95.65%、55.56%(表2)。2)T/Lratio-ROC分析法：本研究資料中，NETs和非NETs兩組的T/Lratio水平數據分別是5.88±5.96和0.68±0.38。以NETs患者資料為陽性樣本(n=26)，以非NETs組為陰性樣本(n=6)，建立ROC診斷分析模型。參考臨床實踐，將T/Lratio劃分成若干個組段。經ROC分析知：該指標具有較高的診斷價值，ROC曲線下面積為0.904，95% CI：0.798 ～1.000，P=0.000(圖3)。理論閾值(T/Lratiocut-off值)為1.48。T/Lratio-ROC分析法以T/Lratio＞1.48為陽性標準，診斷NETs。結果：68Ga-DOTATATE陽性21例，均為NETs。68Ga-DOTATATE陰性11例，5例為假陰性。T/Lratio-ROC分析法診斷NETs的靈敏度、特異度和準確度分別為80.80%、100%、84.38%，陽性預測值和陰性預測值分別為100%、54.55%(表 2)。

表1 32例患者病理結果Tab. 1 Pathological results of 32 patients

圖 3 T/Lratio診斷神經內分泌腫瘤的ROC曲線Fig. 3 ROC curve for T/Lratio to diagnose neuroendocrine tumors

表2 目測法及T/Lratio-ROC分析法診斷NETsTab. 2 Diagnosis of NETs by visual interpretation and ROC analysis

討 論

正電子核素68Ga早在20世紀50年代開始用于臨床，近年來隨著PET技術及放射性核素標記多肽在臨床的廣泛應用，其重新被重視，并主要用于多種新型多肽類顯像劑(尤其是SSTR顯像劑)的標記合成[6]。68Ga-DOTA-生長抑素受體靶向肽PET/CT成像主要用于高表達SSTR的NETs，對于非NETs不作為第一選擇進行顯像，除非有SSTR表達[1]。68Ga-DOTA-生長抑素受體靶向肽PET/CT顯像可用于原發NETs的診斷及分期，去勢抵抗的前列腺癌診斷及療效評估等[7-13]。有研究表明68Ga-DOTATATE對NETs的成像具有很高的敏感度和特異度，與111In-戊曲肽閃爍掃描相比具有更高的準確度[14-16]。

本研究針對臨床懷疑NETs的患者進行68Ga-DOTATATE PET/CT顯像，比較目視法和T/Lratio-ROC分析法對NETs的診斷效能，結果顯示兩種方法對NETs均具有較高的靈敏度、特異度和準確度(＞80%)。兩種方法對NETs的陽性預測值均大于95%，T/Lratio-ROC分析法為100%；但兩種方法的陰性預測值較低，約為55%。

目測法假陰性病例共4例(表1)，其中直腸NETs 1例，該病例可能是由于病變較小(＜1 cm)或不表達SSTR而導致假陰性。假陰性病例中還包括腹部副神經節瘤2例，病變均為囊實性伴出血、壞死，直徑4.7 ～ 8.6 cm。本文共3例腹部副神經節瘤，其中2例為假陰性，假陰性率較高，這印證了之前有關腹部副神經節瘤不推薦首先使用68Ga-DOTATATE PET顯像的結論[1]。此外，肝門區神經內分泌癌1例為假陰性，目前尚無關于肝門區原發NETs68Ga-DOTATATE PET顯像的報道，導致其假陰性發生機制需進一步研究。文獻報道對于嗜鉻細胞瘤不推薦首先使用68Ga-DOTATATE PET顯像[1]，本研究結果(表1)顯示13例嗜鉻細胞瘤及嗜鉻細胞瘤合并其他腫瘤的患者均為陽性，靈敏度、特異度及準確度均較高，該結果與文獻報道不一致，其原因可能是本研究總病例數較少，還需進一步證實。目測法假陽性病例1例為發生在左腰大肌的孤立性纖維瘤。非NETs生長抑素受體高表達腫瘤包括交感-腎上腺髓質腫瘤和腦膜瘤；非NETs生長抑素受體低表達或不同程度表達的腫瘤及非腫瘤包括乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、前列腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、肉瘤、腎細胞癌、分化型甲狀腺癌、星形細胞瘤、骨纖維異常增殖、前列腺增生、炎癥[1]。目前已有關于胸膜孤立性纖維瘤及鼻咽孤立性纖維瘤68Ga-DOTATOC及TATE PET/CT顯像的個案報道[17-18]，但腰大肌孤立性纖維瘤68Ga-DOTATATE PET顯像尚屬首次。本病例及文獻報道有助于將孤立性纖維瘤定性為生長抑素受體表達腫瘤。

綜上，本研究結果表明68Ga-DOTATATE PET/CT顯像目測法和T/Lratio-ROC分析法對NETs均具有較好的診斷效能，可用于NETs的定位及定性診斷，能夠為臨床診斷及治療NETs提供可靠依據。本研究不足之處為單一病種的病例數較少，未能實現對單一病種的系統分析。下一步研究組將擴大樣本量，進一步深入研究。