難治性藥物過量性頭痛患者的臨床特征分析

李天驕，李 業，于生元

解放軍總醫院第一醫學中心 神經內科，北京 100853

藥物過量性頭痛(medication overuse headache，MOH)是一種過度使用鎮痛藥物導致的慢性繼發性頭痛，常由原發性頭痛發展而來[1]。藥物過量性頭痛年患病率為0.5% ～ 7.2%，在不同的研究中有一定差異。我國年患病率約為0.6%，目前全球約有6 000萬人受到藥物過量性頭痛的困擾。MOH患者有著明顯的性別差異(男女比例約為1∶4)[2-3]。MOH是一種嚴重的致失能性疾病，在柳葉刀雜志公布的全球疾病負擔排名中位列致失能性疾病的第20位[4]。MOH常造成嚴重的社會經濟和家庭經濟負擔，歐洲一項調查表明在將病假、生產效率下降、疾病治療費用納入分析后，MOH造成的費用損失是偏頭痛的3倍[5]。MOH治療比較困難，目前無標準的治療方案，即使MOH戒斷成功也有很高的復發率[6-7]。MOH患者的治療多在門診進行，治療手段包括禁止或限制急性鎮痛藥物使用、預防頭痛發作等，但一些患者病情比較復雜，門診的手段不能控制頭痛發作，或者戒斷成功后多次復發。不同的研究“難治性”的標準不盡相同，到目前為止“難治性”還沒有統一的標準，大多數研究定義難治性標準包括：門診戒斷失??；嚴重影響患者正常生活的頭痛，門診鎮痛治療無效[8]。難治性藥物過量性頭痛有著戒斷難度大、復發率高的特點，國內關于這方面的報道很少，臨床資料尚不完善。本研究旨在總結難治性MOH的臨床特征，提示國內難治性MOH人群的特點，幫助理解及認識難治性MOH，提高診療水平。

資料與方法

1 資料來源 選取2014年6月- 2019年6月在我中心神經內科住院診治的難治性藥物過量性頭痛患者。納入標準：符合國際頭痛分類第三版(International Classification of Headache Disorders 3rd edition，ICHD-3)藥物過量性頭痛的診斷標準：1)原發性頭痛患者每個月頭痛發作的時間≥15 d；2)規律服用過量的頭痛急性治療或癥狀性治療藥物≥3個月；3)不能用ICHD-3中其他診斷更好地解釋[1]。符合難治性標準：1)門診規律治療后藥物戒斷失??；2)重度疼痛嚴重影響患者生活，門診治療手段無效。排除標準：1)伴有其他繼發性頭痛；2)合并認知功能障礙或嚴重精神疾??；3)病史資料不完善。

2 分析指標 1)人口學資料：姓名、性別、年齡、身高、體質量；2)頭痛的臨床特征：病程、部位、程度、頻率、伴隨癥狀；3)頭痛共病情況：使用焦慮自評量表(self-rating anxiety scale，SAS)評價患者焦慮狀況，SAS(標準分)評分≥50分為焦慮標準；使用抑郁自評量表(self-rating depression scale，SDS)評價患者焦慮狀況，SDS(標準分)評分≥50分為抑郁標準；失眠定義為入睡困難(入睡時間超過30 min)，睡眠維持困難(整夜覺醒次數≥2次)或總睡眠時間減少(＜6 h/d)，并造成日間功能損害；4)藥物過量相關信息：鎮痛藥物的種類、成分、服用年限；5)按照性別分組，比較兩組人口學資料和臨床資料。

3 統計學方法 采用SPSS21.0統計軟件進行統計分析，經正態檢驗符合正態分布的計量資料以-x±s描述，組間比較使用t檢驗；不符合正態分布的計量資料使用中位數(四分位數)描述，組間比較使用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以率或構成比表示，組間比較使用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 一般及臨床資料比較 共有31例納入分析，其中男性10例(32.3%)，女性21例(67.7%)，男女比例1∶2。平均年齡(49.4±8.6)歲。平均體質量指數 (body mass index，BMI)(23.5±4.1) kg/m2。 頭 痛平均病程(24.0±14.0)年；頭痛程度VAS中位評分8.5 (8，10)。合并焦慮23例(74.2%)，合并抑郁21例(67.74%)，合并失眠28例(90.3%)。藥物過量使用的中位時間5.0(2.0，10.0)年。服用鎮痛藥物的中位頻率30(30，30) d/月。2種以上藥物過量的18例(58.1%)。住院中位時間9(13，15) d。23例(74.2%)未規律針對原發性頭痛進行預防治療。女性VAS評分高于男性(P＜0.05)，男性未規律使用預防藥物的比例高于女性(P＜0.05)，其他指標無明顯差異。見表1。

2 原發性頭痛情況 31例中原發性頭痛為偏頭痛25例(80.6%)，緊張型頭痛4例(12.9%)，混合型或其他類型頭痛2例(6.5%)。

3 過量藥物種類 31例患者過量使用鎮痛藥物情況：復方鎮痛藥28例(90.3%)，曲普坦7例(22.6%)，阿片類藥物5例(16.1%)，普通鎮痛藥物6例(19.4%)，麥角胺類1例(3.2%)?！?種藥物過量的患者18例(58.1%)。見表2。

表1 MOH患者的人口學特點及臨床特點Tab. 1 Demographic and clinical characteristics of MOH patients

表2 過量藥物種類Tab. 2 Overused medication categories

討 論

本研究發現，難治性MOH好發于中年女性，病程長，疼痛程度重，大多繼發于偏頭痛。藥物過量類型以復方鎮痛藥物最為常見，超過半數的患者兩種以上鎮痛藥物使用過量。本研究中，男女比例約為1∶2，這與國內及國外的MOH報道類似。Dong等[9]對我國的MOH患者進行調查，發現MOH患者中男女比例約為1∶3.4。一項上海MOH患者的研究中男女比例約為1∶3[10]。世界范圍內MOH患者男女比例約為1∶4[3]。原因可能是MOH患者多是在原發性頭痛尤其是偏頭痛基礎上過度服藥轉化而來，而偏頭痛本身就有明顯的性別差異。對比劉歡賢等[11]報道的普通MOH患者男女比例1∶3，發現本研究患者中男性比例偏大，同時我們的研究表明男性未規律進行原發性頭痛預防治療比例高于女性(男性100%，女性61.9%，P=0.023)，提示男性MOH患者規律預防用藥的比例可能更低，更易轉化為難治性，但本組患者樣本量較小，結果只有一定提示性意義。

MOH患者原發性頭痛以偏頭痛多見，這可能是因為在原發性頭痛中偏頭痛和緊張型頭痛比例最高[12]。其次相比緊張型頭痛，偏頭痛的疼痛程度更重，患者為了維持正常的工作和生活可能更傾向于反復使用鎮痛藥物。對比我中心門診的普通MOH患者，發現難治性MOH患者中偏頭痛比例更高(67.9% vs 80.6%)，提示繼發于偏頭痛的MOH可能更加難以治療及控制。

本研究中難治性MOH患者合并焦慮23例(74.2%)、抑郁21例(67.74%)、失眠28例(90.3%)，而以我國華南地區為主的一項報道中MOH患者合并焦慮、抑郁、失眠的比例分別為17.65%、20.59%、44.12%，這提示難治性MOH患者焦慮、抑郁和失眠發生率可能更高。MOH與焦慮抑郁等情緒障礙明顯相關[13]。意大利的一項研究表明基線期合并焦慮抑郁等情緒障礙的MOH患者戒斷治療更加復雜[14]。合并情緒障礙的患者治療效果較差，戒斷的效果及復發率與焦慮抑郁等情緒障礙密切相關[15-16]。本組患者失眠頻率較高(90.3%)，失眠與頭痛明顯相關，一方面嚴重頭痛本身可以干擾睡眠，從而導致失眠，另一方面頭痛合并情緒障礙也可導致失眠或影響患者睡眠質量。失眠是偏頭痛慢性化及藥物過量使用的重要危險因素，并且失眠顯著降低MOH患者的生活滿意度[17]。張美辰等[18]進行的一項靜息態腦功能核磁研究發現，與正常對照相比MOH患者存在腦功能異常，這可能有助于解釋MOH患者與焦慮抑郁等情緒障礙及失眠的共病關系。

國外報道美國人群中單方非甾體類抗炎藥是最常使用的，歐洲人群則以曲普坦類多見[19]。本研究人群藥物過量成分以復方鎮痛藥物為主，這是因為在我國常用的鎮痛藥物如去痛片、索密痛、抗感冒藥等均為非處方藥，相比于曲普坦更容易獲得且更加便宜，患者經濟負擔較輕。同時曲普坦類藥物主要針對偏頭痛，而非甾體類抗炎藥則對多種頭痛有效，患者可能更傾向于選擇后者。在難治性MOH患者中，2種以上藥物過量的18例(58.1%)，這可能因為本研究患者疼痛程度較重[幾乎所有患者均為重度疼痛，VAS：8.5(8，10)]，單一鎮痛藥物難以控制患者疼痛。Pini等[20]發現一種藥物過量的MOH患者比多種藥物過量患者治療效果好，提示多種藥物過量的MOH患者治療更加困難。

本研究不足之處：1)因本數據來源于單中心，樣本量小，只能提示難治性MOH的臨床特點，不能反映難治性MOH的總體特征；2)本研究為回顧性研究，收集資料局限于當時的病史描述，不能反映疾病總體的發展變化過程；3)本研究著眼于我中心住院治療的難治性MOH患者，可能遺漏掉門診治療失敗拒絕入院治療或轉診其他醫療機構的難治性MOH患者，有一定的選擇偏倚。

總體來講我們發現難治性MOH患者原發性頭痛以偏頭痛居多，好發于中年女性。難治性MOH患者多合并焦慮、抑郁及失眠。難治性MOH以復方鎮痛藥物過量最為常見，大多存在多種藥物過量。