2016—2017年貴州省肺結核耐藥監測情況分析

李婧茹 李進嵐 陳慧娟 陳璞

(貴州省疾病預防控制中心，貴州 貴陽 550004)

貴州省從2012—2015年加強防控力度后，開始逐步在全省推行結核病的耐藥監測工作，初步掌握了貴州省結核菌的耐藥情況[1-2]。2016—2017年我省全面推進耐藥監測，其監測結果對于動態掌握我省耐藥變化趨勢及制定耐藥結核病防控策略有重要意義，現將監測結果報告如下。

1 資料與方法

1.1資料 本研究資料來源于2016—2017年全省各級疾病預防控制中心及結核病定點醫院在《中國疾病預防控制信息系統》結核病專報系統中報告的完整的耐藥篩查病案。

1.2方法

1.2.1痰涂片及痰培養 縣級結核病定點醫院負責痰涂片及痰培養。實驗方法按照中國防癆協會《結核病診斷細菌學檢驗規程》[3]進行。痰標本經抗酸染色涂片檢查后再進行結核分枝桿菌分離培養。實驗室及時檢測率控制在80%以上，樣本污染率在5%以下。

1.2.2藥敏試驗及菌株鑒定 市州級疾病預防控制中心負責對縣級送檢的菌株在3個月內完成抗結核藥物敏感性檢測，及時檢測率達80%以上。采用WHO耐藥監測小組推薦使用的比例法[4]，選擇治療前痰培養陽性的結核菌株來進行結核分枝桿菌和非結核分枝桿菌的菌株鑒定，對6種抗結核藥物利福平(R)、異煙肼(H)、鏈霉素(S)、乙胺丁醇(E)、氧氟沙星(Ofx)、卡那霉素(Km)進行耐藥性的測定。

1.2.3相關定義[5](1)單耐藥結核?。褐附Y核分枝桿菌對一種一線抗結核藥物耐藥；(2)多耐藥結核?。航Y核分枝桿菌對一種以上的一線抗結核藥物耐藥，但不包括對異煙肼、利福平同時耐藥；(3)耐多藥結核病(MDR-TB)：結核分枝桿菌對包括異煙肼、利福平同時耐藥在內的至少兩種以上的一線抗結核藥物耐藥；(4)廣泛耐藥結核病(XDR-TB)：結核分枝桿菌除對一線抗結核藥物異煙肼、利福平同時耐藥外，還對二線抗結核藥物氟喹諾酮類抗生素中至少一種產生耐藥，以及三種注射藥物(卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等)中的至少一種耐藥。

1.2.4質量控制 省級疾病預防控制中心對各市、縣結核病定點醫院及疾病預防控制中心進行結核耐藥監測的培訓，試驗所需試劑、設備統一由省疾控提供，對各縣級實驗室的室間質量評估由省市級參比實驗室組織完成，對市級實驗室抗結核藥物敏感試驗熟練度測試由省級參比實驗室組織完成。

1.3統計學方法 采用SPSS19.0對數據進行統計學分析,率的比較用χ2分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1監測病例的基本情況 2016—2017年全省完成藥敏試驗的結核分枝桿菌的菌株為4 202例。其中男性2 866例(68.21%)，女性1 336例(31.79%)；新患者2 693例(64.09%)，2、3月涂片陽性199例(4.74%)，初治失敗228例(5.43%)，返回15例(0.36%)，復發822例(19.56%)，復治失敗44例(1.05%)，其他隨訪86例(2.05%)，其他115例(2.74%)。

2.2耐藥監測的結果

2.2.1監測總體情況 4 202例結核分枝桿菌菌株中，總耐藥率是21.89%(920/4 202)。其中，單耐藥率為9.76%(410/4 202)，多耐藥率為4.00%(168/4 202)，耐多藥率為7.07%(297/4 202),廣泛耐藥率為1.07%(45/4 202)。不同類型的患者中，耐藥率排序為：復治失敗患者耐藥率79.55%(35/44)、初治失敗的患者耐藥率為50.44%(115/228)，其他隨訪的患者耐藥率為33.72%(29/86)，復發的患者耐藥率為25.67%(211/822)，2、3月涂片陽性患者耐藥率為24.12%(48/199)，返回的患者耐藥率為20.00%(3/15), 新患者耐藥率為17.42%(469/2 693)，其他患者耐藥率為8.7%(10/115)。見表1。

2.2.2不同類型患者耐藥情況 在不同類型的患者中復治失敗患者的耐藥率最高，初治失敗的患者耐藥率次之(χ2=216.514，P<0.000 1)，新患者中單耐藥占的比重最多。見表1。

2.2.3結核分枝桿菌耐藥順位及耐藥譜分布 在檢測的6種抗結核藥物中,耐藥率從高到低依次是H(12.73%，535/4 202)、S(11.28%，474/4 202)、R(10.69%，449/4 202)、E(6.31%，265/4 202)、Ofx(1.76%,74/4 202)、Km(1.71%,72/4 202)；共有41種耐藥譜型：耐1種藥6種，耐2種藥14種，耐3種藥11種，耐4種藥6種，耐5種藥3種，耐6種藥1種。見表1。

表1 貴州省不同類型肺結核患者結核分枝桿菌耐藥情況[n(%)]

續表 表1

注：復治失敗的患者與新患者比較，χ2=111.236，P<0.0001；復治失敗的患者與2、3月涂片陽性的患者的耐藥率比較，χ2=49.218，P<0.000 1；復治失敗的患者與初治失敗的患者的耐藥率比較，χ2=12.633，P<0.000 1；復治失敗的患者與返回的患者的耐藥率比較，χ2=17.302，P<0.000 1；e：復治失敗的患者與復發的患者的耐藥率比較，χ2=59.609，P<0.000 1；復治失敗的患者與其他隨訪的患者的耐藥率比較，χ2=24.455，P<0.000 1；復治失敗的患者與其他的患者的耐藥率比較，χ2=78.724，P<0.000 1(校正后的α=0.007)。

2.2.4耐藥患者人群分布特征 男性與女性耐藥率無差異(χ2=3.547,P=0.060)；在不同年齡組中，30～60歲這一年齡段耐藥率最高(組間χ2=27.763，P<0.000 1，組內兩兩比較P均<0.000 1)；從職業分布來看，組間差異有統計學意義(χ2=36.011，P<0.000 1)；在不同民族中，差異無統計學意義(χ2=1.473，P=0.223)。見表2。

表2 貴州省不同類型肺結核患者耐藥特征分析

注：在年齡組中：矯正后的α為0.025，30～與0～進行比較，χ2=16.668，P<0.0001； 30～與60～進行比較，χ2=19.348，P<0.0001；在職業中：矯正后的α為0.007，牧民與農民進行比較，χ2=6.921，P=0.009；牧民與學生進行比較，P=0.003；牧民與教師進行比較，χ2=3.493，P=0.062；牧民與家政家務及待業進行比較，χ2=4.692，P=0.03；牧民與離退人員進行比較，χ2=2.296，P=0.13；牧民與干部職員進行比較，χ2=1.212，P=0.271；牧民與其他進行比較，χ2=5.684，P=0.017。

3 討 論

本研究結果顯示，2016—2017年監測的4 202例結核分枝桿菌菌株中，總耐藥率是21.89%(920/4 202)。其中，單耐藥率為9.76%(410/4 202)，多耐藥率為4.00%(168/4 202)，耐多藥率為7.07%(297/4 202),廣泛耐藥率為1.07%(45/4 202)?？偰退幝逝c2010年第五次全國結核病流行病學調查[6]的總耐藥率36.8%相比較低，耐多藥率低于全國8.32%的水平，也低于周邊其他省份的報道[7-9]。但與貴州省2012—2015年耐藥監測的2635株菌株相比[1]，總耐藥率、單耐藥率、多耐藥率、耐多藥率、廣泛耐藥率均有所升高，這可能與我省近兩年來不斷提高檢測質量，擴大監測覆蓋面有關，所以在擴大樣本量后更能反映實際耐藥的流行狀況。此次的監測結果，尤其要引起重視的是廣泛耐藥率高于全國平均水平，亦較貴州省2012—2015年的廣泛耐藥率0.42%高出1倍多，廣泛耐藥率增高，不僅加劇了“用藥—耐藥”的惡性循環，還增加了臨床感染防治的難度和醫療費用。因此，要從源頭上減少耐藥病例的產生，還需加強肺結核患者的管理、規范治療，確保發現一例、治愈一例。

從本研究來看，復治失敗、初治失敗患者的耐藥率分別高達到79.55%、50.44%，耐多藥率分別高達56.82%、32.89%，是耐多藥篩查的重點人群。新患者中的耐多藥率雖然僅為2.86%，但新患者基數量大，其中的原發耐藥不可小覷。新患者中單耐藥率最高，為10.17%，這部分患者若是治療不規范，不徹底很可能會演變成多耐藥、耐多藥，甚至廣泛耐藥。所以，不但要加強耐多藥患者的監測，也要擴大新患者監測的覆蓋面，盡量在每一例患者治療前進行培養和藥敏試驗，針對性對患者進行治療。

檢測的6種抗結核藥物中分離株對抗結核藥物的耐藥率居于前三位是H(12.73%，535/4 202)、S(11.28%，474/4 202)、R(10.69%，449/4 202)，而全國監測報告顯示的對抗結核藥耐藥順位中前三位的分別為S(28.93%)、H(18.96%)、R(9.63%)[10]。這與貴州省S使用頻率較低有關，由于含S的治療方案需要2～3個月的注射期，患者在治療過程中需每天注射S，對治療的依從性有一定影響，目前貴州省各縣對復治病人采用的治療方案幾乎都是3HRZE/6HRE，這是我省S的耐藥率低的主要原因?？偰退庬樜?、新患者耐藥順位、初治失敗和復發耐藥順位排行中H均排第一個，可能因為H是一線抗結核藥物，廣泛用于抗結核治療，所以導致該藥物使用頻率過高。

在單耐藥中，6種藥均耐藥，以H、S、R為主；多耐藥中共有23種耐藥組合，以HS組合為主；耐多藥共4種組合，以HR組合為主；廣泛耐藥共8種組合，以HRE+Ofx和HRES+Ofx這兩個組合為主，而全國多耐藥中共有7種耐藥組合，以HS組合為主；耐多藥共四種組合，以HR組合為主，說明貴州省結核病的耐藥譜呈現出多樣性和復雜性。

從耐藥患者的人群分布特征來看，30～60歲患者耐藥率較高，可能與這一年齡段是家庭主要勞動力或主要經濟支柱，承擔了較多的家庭責任和社會責任，要經常外出務工，暴露于耐藥威脅的機會更多，所以基層醫務人員對于工作流動性大的患者要加強全程監督，全國各級結防機構間建立起跨區域肺結核患者的管理協作機制，確?；颊咭幝煞?。