腦淀粉樣血管病相關炎癥的臨床研究進展

楊靜 李小鳳

[摘要]腦淀粉樣血管病相關炎癥是腦淀粉樣血管病的一種不常見的亞型，臨床常表現為認知功能減退、精神行為異常、局灶性神經功能缺損、癲癇等癥狀。該病在臨床上常根據臨床表現、腦脊液、基因及影像學檢查診斷，確診需活檢。腦淀粉樣血管病相關炎癥包括血管周圍炎癥和Aβ相關血管炎兩種病理類型，激素及免疫抑制劑治療后?？筛纳?。本文查閱最新文獻資料，針對其病因及發病機制、臨床表現、輔助檢查、診斷及鑒別診斷、治療及預后進行總結分析，為該病的臨床診療提供參考。

[關鍵詞]腦淀粉樣血管病;腦淀粉樣血管病相關炎癥;β淀粉樣蛋白;血管周圍炎癥;Aβ相關性血管炎

[Abstract] Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation is an uncommon subtype of cerebral amyloid angiopathy， manifested as cognitive impairment， mental and behavioral abnormalities， focal neurological deficits， and epilepsy. Clinical diagnosis is often based on clinical manifestations， cerebrospinal fluid， gene and imaging examinations. Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation mainly includes two pathological types： inflammatory cerebral amyloid angiopathy and Aβ-related angiitis， which can often be improved after treatment with hormones and immunosuppressants. This article consults the latest literature data， summarizes and analyzes its etiology， pathogenesis， clinical manifestations， auxiliary examinations， diagnosis and differential diagnosis， treatment and prognosis， so as to provide references for clinical diagnosis and treatment of the disease.

[Key words] Cerebral amyloid angiopathy; Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation; β-amyloid protein; Inflammatory cerebral amyloid angiopathy; Aβ-related angiitis

腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）是一種常見的腦小血管疾病，由β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積于腦膜和皮質中小動脈及毛細血管引起，典型臨床表現是老年患者自發性的腦出血。有時CAA可表現出急性或亞急性認知功能減退、局灶性神經功能缺損、癲癇等癥狀。這些臨床表現常見于CAA相關炎癥（CAA-related inflammation，CAA-I），是CAA的一種不常見的亞型[1]，主要包括兩種病理類型：血管周圍炎癥（inflammatory CAA，ICAA）和Aβ相關性血管炎（Aβ-related angiitis，ABRA）[2-4]。隨著Eng等[5]首次提出CAA-I后，人們對這種免疫介導疾病的認識不斷深入，越來越多的病例被發現報道。目前人們對CAA-I的認識仍不夠到位，診斷過程具有一定的挑戰性，因此常造成漏診和誤診。但CAA-I是一種潛在的可治愈疾病，故需充分認識，以免誤診及漏診。本文將總結最新文獻資料，針對其病因及發病機制、臨床表現、輔助檢查、診斷及鑒別診斷、治療及預后進行總結，為該病的臨床診療提供參考。

1病因及發病機制

ApoE基因位于19號染色體上，參與脂質代謝和運輸，是CAA的危險因素，可促使Aβ沉積于顱內血管壁，使血管壁變薄，增加顱內出血的風險[6]。CAA-I被認為是由針對血管壁中的Aβ沉積物的炎癥和免疫反應引起的。一項在2003年進行的臨床試驗支持了該假設[7]，這項試驗中患者接受Aβ42抗體作為阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）的潛在療法，298例患者中有18例（6%）出現亞急性腦膜腦炎，表現為急性或亞急性神經功能下降，與CAA-I的臨床特征相似。其中2例患者進行了尸檢，結果顯示為ABRA[7-8]。其特殊影像學表現被稱為淀粉樣蛋白相關影像異常，主要有兩個特點：①MRI提示為血管源性水腫;②磁敏感加權成像（SWI）序列見顱內多發微出血灶[9]。Aβ抗體在致病過程中起到重要作用，表明該病為對Aβ沉積物的炎癥和免疫反應，同時提示抗體檢測可能成為非侵入性監測CAA-I的潛在手段。

CAA-I主要包括兩種病理類型[2]：ICAA和ABRA。ICAA是腦血管周圍炎性細胞浸潤，包括淋巴細胞、巨噬細胞、多核巨細胞等炎癥細胞，沒有明顯的血管破壞;ABRA是真性血管炎癥，具有透壁性，通常為肉芽腫性炎癥伴有血管壁損傷。

2臨床表現

CAA-I患者發病年齡約為67歲，多呈急性或亞急性起病，男性及女性之間無明顯差異。認知功能減退是最常見的臨床表現，精神行為改變、頭痛、癲癇、局灶神經功能缺損均為較常見的臨床表現，其中局灶性神經功能缺損可表現為偏癱、失語、視野缺損等[10-12]。對于ABRA和ICAA兩種病理類型而言，患者的起病年齡、性別沒有明顯區別，常見癥狀如頭痛、行為改變、認知減退也沒有明顯區別，但是癲癇似乎更常見于ICAA患者[ICAA（64.1%）vs. ABRA（35.0%）][4]。

3輔助檢查

3.1腦脊液檢查

Chu等[4]對確診CAA-I患者的腦脊液進行分析，顯示75.6%患者出現蛋白增高，31.7%出現白細胞增高，17%出現淋巴細胞增高。在CAA-I急性期患者腦脊液中Aβ40和Aβ42水平顯著降低，Aβ抗體增加，某些患者出現tau值增高，但其增高水平較AD患者低。在CAA-I緩解期，所有生物標志物均較急性期有所恢復。其中，Aβ降低和Aβ抗體具有一定的特異性[13]。

3.2影像學檢查

部分患者頭部CT可見廣泛皮層下低密度軟化灶及局部高密度出血灶[14]。腦MRI檢查可作為重要的診斷依據，表現為腦白質病變、出血、軟腦膜強化等。其中T2及Flair常提示皮質下或深部腦組織單發或多發白質高信號病灶，呈非對稱性分布，為血管源性腦水腫;SWI可見皮質及皮質下多發微出血灶[15];MRI增強有時可見軟腦膜強化[2]。Ronsin等[16]對4例CAA-I患者進行MRS檢查，結果顯示代謝率正常且沒有病理峰值;對3例患者進行PWI檢查，發現腦血流明顯減慢，未發現新血管生成。Corovic等[17]發現，CAA-I病變常位于多個大腦區域，其中顳葉占37.67%（55/146），頂葉占36.99%（54/146），額葉占34.25%（50/146），枕葉占32.88%（48/146）;約39.73%（58/146）患者存在雙側病灶。Florbetapir-PET也可作為輔助檢查手段，其顯像結果和監測到的Aβ水平有密切相關性[18]。

3.3基因檢測

ApoE4是CAA的危險因素，可促使Aβ沉積于顱內血管壁，增加顱內出血的風險[6]。71%～77%的CAA-I患者攜帶ApoE4/E4基因，而CAA患者攜帶率僅為4%～5%[19]。少部分CAA-I患者可攜帶ApoE2、ApoE3基因[4]。提示ApoE4/E4可能是CAA-I的危險因素。

3.4腦電圖

腦電圖檢查結果可表現正常，也可表現為腦電活動減慢，對于有癲癇表現的患者，腦電圖檢查部分可見癇樣放電[11]。

3.5其他

對于有視物模糊等眼科癥狀的患者，可進行視網膜眼底成像檢查，Dumitrascu等[20]報道了全身免疫抑制治療后患者眼底情況得到改善，與臨床和神經放射學改善相平行。這一發現提示視網膜眼底成像在CAA-I診斷中的潛在用途。但以上非侵入性檢測結果僅能作為重要參考標準，只有腦組織病理學檢查才能確診[10-11]。

4診斷及鑒別診斷

Chung等[11]在2011年提出CAA-I的診斷標準，2016年Auriel等[10]在Chung等[11]研究的基礎上進一步完善了CAA-I的診斷標準，具體如下。①年齡≥40歲。②存在≥1項以下臨床表現：頭痛、意識水平下降、行為改變、局灶性神經體征、癲癇，這些臨床表現并非直接由急性顱內出血引起。③MRI提示單發或多發白質高信號病灶（皮質、皮質下或深部），非對稱性并延伸至皮質下白質;非對稱病灶并非既往顱內出血所致。④存在≥1項以下皮質、皮質下出血性病灶：腦大出血、腦微出血、皮層表面鐵沉積。⑤排除腫瘤、感染及其他病因。該診斷標準的敏感性及特異性為82%和97%，但當MRI提示白質高信號病灶延伸至皮質下白質，非對稱病灶并非既往顱內出血所致時，此時診斷標準的敏感性及特異性為82%和68%。在CAA-I的診斷過程中，臨床表現及影像學檢查起到了至關重要的作用，但組織病理學檢查仍為確診的金標準。盡管活檢能明確診斷，但它是有創操作，目前建議符合臨床及影像特點的患者先進行3周的免疫調節治療，如無改善則進行活檢[10]。

在診斷CAA-I時需進行鑒別診斷。主要鑒別診斷包括：①中樞神經系統炎性疾病，如進行性多灶性白質腦病、神經結節病等;②中樞神經系統惡性腫瘤，如原發性中樞神經系統淋巴瘤和低級別膠質瘤;③還必須考慮可逆性后部腦病綜合征和高血壓性腦出血[11，16]。

5治療及預后

在臨床或活檢證實的CAA-I病例中，70%～80%的患者對治療有部分反應，主要治療藥物為皮質類固醇，添加或不添加免疫抑制劑，如環磷酰胺、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤[21]。早期診斷及治療可明顯改善預后。Martucci等[15]通過對60例CAA-I患者進行隨訪，發現有2例患者在首次發作后的2年及7年復發，可見該病的復發率較低。復發時的常見表現包括認知功能減退和腦病樣癥狀，但病變位置常發生于其他腦葉，具有遷移性[22]。因此在疑似復發的情況下，應及時對患者進行臨床和影像學隨訪，以便及早診斷治療。對于減藥或停藥后病情惡化或復發的患者，需要恢復糖皮質激素、免疫抑制劑或加用免疫抑制劑治療。據Cenina等[23]的個案報道，對于使用糖皮質激素后癥狀無明顯改善的患者，靜脈注射免疫球蛋白后癥狀改善，提示免疫球蛋白可能是CAA-I的一種治療方式。對于持續治療而無明顯改善的患者，則要考慮誤診可能，需進行病理學檢查。同時血壓控制不足與腦出血有關，表明在這些患者中更嚴格的血壓控制是有價值的[24]。有些未經治療的患者能夠恢復正常的功能，提示該病有自限性[14，25]。

6小結

CAA-I是CAA的一種不常見的亞型，臨床常表現為認知功能減退、精神行為異常、局灶性的神經功能缺損、癲癇等癥狀。主要包括ICAA和ABRA兩種病理類型?？赏ㄟ^腦脊液、影像學、基因等相關輔助檢查協助診斷，但是組織病理學檢查仍為診斷的金標準。在臨床上，主要使用糖皮質激素、免疫抑制劑治療。雖然目前CAA-I的病例報道逐漸增多，但其仍為少見疾病，且該病是潛在的可治療疾病，臨床醫師應加強對該病的認識，以免延誤診斷。

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