左甲狀腺素治療TPOAb陰性妊娠期亞甲減與妊娠期糖尿病的相關性研究

郭 靈，邱麗君，費蓓蓓， 凌 莉

（1.南京醫科大學上海十院臨床醫學，上海 200072；2.蘇州大學附屬第二醫院婦產科，江蘇 蘇州 215004）

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus,GDM）是指妊娠期首次診斷或出現血糖升高。妊娠期胎盤分泌大量的激素，對甲狀腺激素的代謝有一定的影響。妊娠期亞甲減與GDM是妊娠期常見的并發癥，它們都會對圍產結局及子代造成一定程度的不良影響。越來越多的研究指出，妊娠期亞甲減與GDM兩者之間具有一定的聯系，亞甲減可增加GDM的風險。兩項Meta分析[1-2]結果顯示，妊娠期亞甲減合并甲狀腺過氧化酶抗體（thyroid peroxidase antibody, TPOAb）陽性可顯著增加GDM的發病風險。但是，對于妊娠期亞甲減伴有TPOAb陰性的孕婦是否與妊娠期母嬰不良結局有關，目前尚存在爭議，妊娠期亞甲減伴有TPOAb陰性的孕婦與GDM兩者相關性研究較少。本文選取2018年1月—2019年10月在蘇州大學附屬第二醫院分娩的孕婦進行回顧性分析，探討妊娠期亞甲減TPOAb陰性的孕婦左甲狀腺素片治療與否與GDM發病的相關性，提供臨床依據，指導臨床治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究回顧性分析2018年1月—2019年10月在蘇州大學附屬第二醫院產科于妊娠11～13+6周首次圍產保健門診建立產檢手冊，進行甲狀腺功能檢測、生化全套及其他產科常規檢查，定期產檢有完整孕期產檢記錄并在本院住院分娩的單胎妊娠孕婦6 734 例，其中妊娠期亞甲減367 例，妊娠期TPOAb陰性的亞甲減304 例（使用藥物治療180 例，未使用藥物治療124 例）。排除標準：(1)孕前患有心臟病，嚴重的肝、腎功能疾病的孕婦；(2)妊娠前甲狀腺功能異常史，孕期服用影響甲狀腺功能的藥物；(3)妊娠前有糖尿病、自身免疫性疾病、孕前高血壓疾病史。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分組：依據2017年《中國妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》及貝克曼庫爾特公司全自動生化流水線（UniCel DxI 600）獲得的參考值，將妊娠早期促甲狀腺激素（thyrotropin，thyroid stimulating hormone, TSH）：4.0～10.0 mIU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）：3.30～6.48 pmol/L，游離四碘甲狀腺原氨酸（free tetraiodothyronine, FT4）：7.59～16.09 pmol/L，TPOAb：0～9.0 IU/mL診斷為TPOAb陰性妊娠期亞甲減。TPOAb陰性妊娠期亞甲減孕婦共304 例，按照孕早期是否接受左甲狀腺素片治療分組：亞甲減治療組180 例，接受左甲狀腺素治療，孕期定期檢測甲狀腺狀態及調整左甲狀腺素片用量，使治療后的TSH水平在早孕期＜2.5 mIU/L，中、晚孕期＜3.0 mIU/L；亞甲減未治療組124 例。對照組：隨機選擇300 名孕早期甲狀腺功能測定在正常范圍的正常孕婦。

1.2.2 研究指標：回顧性分析妊娠期亞甲減發病率，各組孕婦的一般臨床資料，孕早期空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、TSH、FT3、FT4。妊娠24～28 周時的75 g口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test, OGTT）結果，空腹血糖結果記錄為OGTT-0h＜5.1 mmol/L，餐后1 h血糖記錄為OGTT-1h＜10.0 mmol/L，餐后2 h血糖記錄為OGTT-2h＜8.5 mmol/L，任何一項血糖值達到或超過上述標準即診斷為GDM。

1.3 統計學方法 使用SPSS 22.0進行統計分析，以均數±標準差（±s）表示計量資料，使用單因素方差分析比較三組計量資料，采用LSD-t檢驗組間兩兩比較計量資料。以百分率（%）的形式表示計數資料，采用卡方檢驗組間比較計數資料。使用Logistic回歸分析甲狀腺功能與GDM的相關性。

2 結果

2.1 妊娠期亞甲減發生率及其治療率 妊娠期亞甲減的發生率為5.45%（367/6 734）。TPOAb陽性妊娠期亞甲減63 例，TPOAb陰性妊娠期亞甲減304 例。妊娠期TPOAb陰性亞甲減孕婦的治療率為59.21%（180/304），未治療率為40.79%（124/304），未接受治療者中多為居住于城鄉結合部、城中村、經產婦、文化程度中專以下。

2.2 各組一般資料比較 三組的年齡、孕前BMI、孕期體重增加、SBP、DBP之間差異無統計學意義（P＞0.05），組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。平均分娩孕周比較，三組間差異無統計學意義（P＝0.056），組間比較，亞甲減未治療組與對照組和亞甲減治療組的差異具有統計學意義（P＝0.017，0.025）。孕早期FPG在三組間差異無統計學意義（P均＞0.05）。（表1）

表1 三組孕婦一般資料的比較（±s）

表1 三組孕婦一般資料的比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與亞甲減治療組比較，#P＜0.05。

項目 對照組（n＝300） 亞甲減治療組（n＝180） 亞甲減未治療組（n＝124） F P年齡（歲） 29.70±4.05 29.17±4.29 28.60±4.14 1.679 0.187孕周（周） 38.91±1.24 38.99±1.36 38.36±1.75*# 2.899 0.056孕前BMI（kg/m2） 21.97±6.25 21.68±2.93 22.85±2.76 0.534 0.587孕期體重增加（kg） 12.70±3.76 12.94±4.33 12.92±4.65 0.209 0.812 SBP（mmHg） 116.18±11.72 115.86±11.68 116.33±12.50 2.309 0.103 DBP（mmHg） 74.27±8.66 73.93±9.04 73.74±8.74 1.951 0.251 FPG（mmol/L） 4.45±0.36 4.46±0.30 4.54±0.43 0.958 0.384

2.3 各組孕婦OGTT結果比較 三組間OGTT值的比較，在OGTT-1h（P＝0.948）、OGTT-2h（P＝0.812）組間比較差異無統計學意義，組間多重比較差異亦無統計學意義。盡管OGTT-0h在亞甲減治療組、亞甲減未治療組、對照組三組間比較差異無統計學意義（P＝0.067），但是兩兩比較，亞甲減未治療組與對照組差異具有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 各組間OGTT值的比較（±s）

表2 各組間OGTT值的比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05。

OGTT 對照組（n＝300） 亞甲減治療組（n＝180） 亞甲減未治療組（n＝124） F P OGTT-0h（mmol/L） 4.37±0.30 4.41±0.36 4.56±0.43* 2.735 0.067 OGTT-1h（mmol/L） 7.35±1.57 7.39±1.71 7.21±2.07 0.121 0.948 OGTT-2h（mmol/L） 6.48±1.23 6.32±1.37 6.49±1.08 0.318 0.812

2.4 各組間GDM發病率比較 GDM的發病率：對照組為8.0%（24/300），亞甲減組為14.8%（45/304）[其中亞甲減治療組為12.8%（23/180），亞甲減未治療組為17.7%（22/124）]。各組分別與對照組相比較，亞甲減組和亞甲減未治療組的GDM發病率高于對照組，且差異有統計學意義（χ2＝6.905，P＜0.05；χ2＝8.609，P＜0.05），亞甲減治療組與對照組的GDM發病率比較，差異無統計學意義（χ2＝2.907，P＞0.05）。亞甲減未治療組GDM發病率雖然高于亞甲減治療組，但差異無統計學意義（χ2＝1.435，P＞0.05）。

2.5 甲狀腺功能與GDM的Logistic回歸分析 以是否發生GDM為因變量，將TSH、FT3、FT4為自變量進行Logistic回歸分析。根據結果，可得出FT4與GDM的發生呈負相關（OR＝1.211，95%CI：1.029～1.425），TSH與GDM的發病呈正相關（OR＝0.807，95%CI：0.807～0.989），差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 甲狀腺功能與GDM發生的回歸分析

3 討論

3.1 妊娠期亞甲減發生率及接受治療的情況 本研究結果發現妊娠期亞甲減的發生率為5.45%，與賀譯平等[3]的研究結果不一致，考慮與不同地區以及妊娠期合并亞甲減的診斷標準不同有關。TPOAb陽性63 例，TPOAb陰性304 例，孕早期TPOAb陰性亞甲減孕婦的接受左甲狀腺素治療率為59.21%，未治療率為40.79%，未接受治療者中多為居住于城鄉結合部、城中村、經產婦、文化程度中專以下。這兩者的差異，可能與患者文化程度、對疾病的認知程度不同以及臨床醫師對于該疾病治療意見的不同所導致。這種情況提示，應充分告知孕早期亞甲減對母兒有不良影響及其治療的重要作用，以提高其治療率，減少妊娠不良結局的影響。

3.2 甲狀腺素對妊娠期糖代謝的影響 本研究在三組間的妊娠24～28 周的OGTT值比較，未治療組OGTT-0h與甲狀腺功能狀態正常的對照組組間差異具有統計學意義（P＜0.05），而亞甲減治療組OGTT-0h與對照組間差異無統計學意義（P＞0.05），說明甲狀腺素可以影響血糖的代謝，甲狀腺素的異常與血糖的異常有一定的相關性。

本研究結果中通過二分類Logistic回歸發現TSH與GDM的發生呈正相關，FT4與GDM的發生呈負相關，Tudela等[4]的大型隊列研究，選取24 833 名妊娠期女性，得出當TSH從0.001 mIU/L升高至10 mIU/L時，GDM的發病風險可從1.9%上升至4.9%的結論。說明TSH與GDM的發生有一定的聯系。本研究中FT4與OGTT的各個值均呈負性相關，與李春莉等[5]的研究結果一致。說明FT4是GDM的保護因子。王巧敏等[6]研究表明，FT4水平的降低與胰島素抵抗有相關性。研究[7-8]顯示低FT4的出現與GDM的發生呈正相關，FT4的水平與糖耐量受損程度相關。低FT4導致脫碘增加，大量的FT4轉化成FT3，導致FT4水平的降低，從而引起母體的代謝水平發生變化，增加GDM的發生率。

3.3 左甲狀腺素治療妊娠期亞甲減對GDM發病率的影響 本研究結果中，亞甲減未治療組的GDM發生率為17.7%，顯著高于對照組8.0%，且兩組間的比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。亞甲減治療組GDM的發生率為12.8%，雖稍高于對照組，但兩者間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。Karakosta等[9]的一項關于母嬰的前瞻性研究顯示：妊娠早期高TSH可增加GDM約4倍的發病風險。Safian等[10]的研究提到，患有GDM的實驗組有38.4%的人同時患有妊娠期亞甲減，與正常糖代謝組比較差異具有統計學意義，說明在患有GDM的妊娠期婦女中容易患有妊娠期亞甲減。一項Meta分析的結果，也顯示亞甲減患者的發生GDM的風險顯著增加（P＜0.001）。一項隨機臨床試驗[11]發現，左旋甲狀腺素片的使用可以降低妊娠期亞甲減的孕婦發生GDM的概率?；诮Y果，考慮左旋甲狀素的使用可以在一定程度上降低GDM的發生率。Deyneli等[12]研究顯示，甲減患者在應用左旋甲狀腺素片治療后，胰島素抵抗的情況可以得到一定的緩解。對于TPOAb陰性的亞甲減患者，徐曄等[13]的研究結果顯示，亞甲減TPOAb陰性的治療組與觀察組間在GDM的發病率上差異有統計學意義。王亦丹等[14]的研究顯示使用左旋甲狀腺素能降低GDM的發病率。本研究結果與康蘇婭等[15]的研究結果有些許不一致，康蘇婭的結果是亞甲減治療或者不治療均與正常對照組之間差異沒有統計學意義，與本實驗中未治療組與治療組的GDM發病率之間有差異不同，可能與本研究依據2017年中國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》TSH設定值將4.0 mIU/L作為妊娠早期TSH的參考值上限有關。

綜上所述，本研究結果提示：甲狀腺功能與血糖代謝異常有相關性；左甲狀腺素可適當降低妊娠期亞甲減中GDM的發生率；FT4是GDM發生的保護因素。妊娠早期TPOAb陰性亞甲減的患者，應給予左甲狀腺素治療，可以適當降低GDM的發生率，建議將甲狀腺功能檢查列為妊娠期產前檢查的必要檢測項目。