二維液相色譜測定氨磺必利血藥濃度的臨床應用分析

尚 翔，姚樹永，劉 威，錢正康

0 引言

精神分裂癥是一種具有嚴重致殘、高復發性的慢性遷徙性精神疾病[1]，研究顯示，中國地區精神分裂癥的患病率約為0.42%[2]，臨床對于精神分裂癥的治療仍然以藥物為主。近年來，非典型抗精神病藥物已逐漸作為首選藥物廣泛應用于各類型精神分裂癥的治療。氨磺必利在2010年引進中國，其因具有低發生率的錐體外系反應而廣泛應用，然而較少有資料研究氨磺必利在中國人群中的血藥濃度情況。有報道，氨磺必利的血藥濃度與錐體外系不良反應具有正相關關系[3]。本研究對精神分裂癥住院患者179例次的氨磺必利血藥濃度數據進行統計與分析，旨在探討和分析影響患者氨磺必利血藥濃度的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性調查方法，選擇2018年7月至2019年4月我院被診斷為精神分裂癥[符合國際疾病與相關健康問題統計分類第10版(ICD-10)標準]并接受氨磺必利治療的住院患者；排除服藥依從性差、未達到穩態濃度和患有嚴重腎臟疾病的患者。通過收集整理性別、年齡、用藥劑量和血藥濃度監測結果，最后共收集179例作為研究對象，其中男147例，女32例，年齡13～78歲，平均(36.27±13.45)歲。

1.2 樣品處理 血液樣品低速離心(3 500 r/min)5 min，準確吸取ORG-1去蛋白劑1 000 μl至1.5 ml的EP管中，再準確加入400 μl血清，渦旋振蕩1 min后，高速離心(14 500 r/min)8 min，取1 000 μl上清液至1.5 ml進樣瓶中，振蕩搖勻，備用。

1.3 氨磺必利測定方法 采用FLC 2701全自動二維液相色譜系統(湖南德米特儀器有限公司)進行氨磺必利血藥濃度的測定，測定方法：系統中一維液相色譜柱為Aston SX1(4.6 mm× 25 mm，5 μm)，流動相為CAA-1D萃取劑，流速0.7 ml/min；中間色譜柱Aston SCX2(4.6 mm×10 mm，5 μm)；系統中二維色譜柱為Aston SN(4.6 mm×50 mm，5 μm)，流動相為堿∶酸∶甲醇∶乙腈=48∶24∶10∶18(體積比)，流速1.2 ml/min。柱溫40 ℃，檢測波長282 nm，在進樣體積300 μl的條件下測定氨磺必利。其基本原理是第一維色譜柱負責樣品萃取富集以及初步分離，通過中間柱轉移到第二維色譜柱，第二維色譜柱負責進一步分離檢測。所用試劑均購自湖南德米特科技有限公司。

2 結果

2.1 二維液相色譜適用性 提取回收率是體現二維液相色譜系統準確性的重要指標。本研究采用的FLC 2701全自動二維液相色譜系統在低、中、高濃度組中提取回收率分別為93.41%、93.76%、95.41%(表1)。日內、日間精密度均<4.34%。研究采用的測定氨磺必利血藥濃度的方法通過英國政府化學家實驗室(Laboratory of the Government Chemist，LGC)認證，結果可靠，準確性和測定范圍等滿足要求，可以作為臨床氨磺必利治療藥物監測的可靠方法。

表1 二維液相色譜提取回收率

2.2 劑量與血藥濃度 選擇2018年7月至2019年4月在我院住院服用氨磺必利的179例患者，監測結果顯示，患者服用氨磺必利后平均血藥濃度為567.93 ng/ml，在有效濃度(100～320 ng/ml)[4]內的患者僅占19.89%，而高于有效濃度范圍和超過警戒值(640 ng/ml)的比例高達77.89%。見表2。在服用相同劑量的氨磺必利情況下，不同患者血藥濃度個體差異明顯。見圖1。

表2 氨磺必利劑量與血藥濃度的關系

2.3 年齡與血藥濃度 不同年齡段中，氨磺必利平均血藥濃度水平遠高于神經精神藥理學與藥物精神病學協會(AGNP)推薦的有效濃度范圍。見表3。

圖1 氨磺必利劑量下血藥濃度分布

2.4 性別與血藥濃度 男性患者氨磺必利平均血藥濃度為548.88 ng/ml，女性為631.45 ng/ml，女性患者平均血藥濃度略高于男性患者，差異無統計學意義(P=0.16)。見表4。

表3 不同年齡段患者氨磺必利血藥濃度水平

表4 不同性別患者氨磺必利血藥濃度水平

不同性別患者氨磺必利血藥濃度分布見表5。高于有效濃度和在有效濃度范圍內的患者中，男性均顯著多于女性(P=0.01)。此外，女性相較于男性患者，較少使用氨磺必利，這可能是由于氨磺必利會導致血清催乳素升高，從而引起泌乳、閉經等不良反應[5]。

表5 不同性別患者氨磺必利血藥濃度分布[例(%)]

3 討論

氨磺必利是苯酰胺類第2代抗精神病藥物，對突觸前及突觸后多巴胺D2/D3受體具有雙重阻斷作用[6]。在低劑量時，氨磺必利能夠阻斷突觸前多巴胺D2/D3受體，造成負回饋機制的中斷，使多巴胺釋放增加，改善陰性癥狀；高劑量時能夠阻斷突觸后多巴胺D2/D3受體，抑制多巴胺神經信號的傳導，從而改善陽性癥狀。最新研究顯示，氨磺必利對抑郁癥以及嘔吐有治療作用[7-8]。氨磺必利藥物不良反應涉及多個系統，主要包括神經系統異常、心血管異常以及內分泌系統異常，其中錐體外系反應和催乳素升高較為常見[9]。氨磺必利在臨床中起始推薦劑量為200～400 mg/d，根據患者病情嚴重程度，劑量應當做出相應調整，大部分患者目標劑量為800～1 000 mg/d，最大劑量1 200 mg/d[10-11]。

研究顯示，中國人群中氨磺必利的血藥濃度水平明顯高于AGNP推薦的有效濃度范圍。同時，王占璋等[12]采用高效液相色譜-質譜聯用法測定患者的氨磺必利濃度，發現成人患者服用氨磺必利后平均血藥濃度為374.75 ng/ml。Wang等[13]采用超高效液相色譜串聯質譜法監測抗精神分裂癥藥物氨磺必利的血藥濃度，結果表明，中國人群中氨磺必利血藥濃度水平為445.2 ng/ml。兩項研究中氨磺必利血藥濃度都高于AGNP中推薦范圍。

氨磺必利血漿蛋白結合率約17%[14]，表明身體中血漿蛋白水平的波動對氨磺必利的血藥濃度影響小于血漿蛋白結合率高的藥物。氨磺必利在服用吸收后呈現雙高峰，分別出現于服藥后1 h和3～4 h。除高碳水化合物飲食減少吸收外，食物不影響生物利用度。氨磺必利主要經腎臟(70%)以原型從尿液中排泄，另外，約15%經膽汁分泌，通過腸道排泄，很少經肝代謝[15]，所以肝臟功能對氨磺必利的排泄影響較小。健康老年人和腎功能減退者腎臟清除功能減弱，其氨磺必利排泄能力可能會有一定程度下降。

有報道，在聯合用藥中，鋰鹽和氯氮平[16]對氨磺必利的血藥濃度水平有較大影響。鋰鹽的腎毒性造成腎排泄功能下降，從而導致氨磺必利排泄減慢，進而濃度升高；氯氮平的代謝產物N-去甲氯氮平可能與氨磺必利競爭腎臟中的轉運體，導致二者排泄的速度減慢。血藥濃度較高可能會導致不良反應發生率升高?；蚨鄳B性是目前個體化用藥差異研究的熱點。人體多藥耐藥基因(ABCB1)負責編碼P-糖蛋白(P-gp)。后者是一種跨膜蛋白，存在于質膜中，依賴ATP介導底物轉運[17]。近年研究發現，一些抗精神病藥物是P-gp的底物，如氨磺必利、帕利培酮和利培酮[18-19]。體外研究顯示，ABCB1 1199G>A多態性能夠引起P-gp介導的抗精神病藥氨磺必利轉運和分布的改變，從而影響氨磺必利的血藥濃度[20]。

AGNP是根據西方國家的研究所制定的血藥濃度參考范圍，其能否切實地符合中國人群值得深入研究。已有研究表明，中國人群中氨磺必利血藥濃度水平明顯高于AGNP推薦的有效濃度范圍。因此，針對氨磺必利的治療藥物監測制定出符合中國人群的特異性治療參考范圍十分迫切，有助于提高中國患者的用藥安全性。此外，本研究中涉及的樣本數有限，結果可能有失偏頗，下一步應當繼續擴大樣本數量，進行深入研究。