血清尿酸水平與帕金森病發病間關系的前瞻性研究

邵丹丹，付 洋，羅 琪，陳 捷，馬建芳，黃 雷

（1.上海黃浦區五里橋街道社區衛生服務中心a.預防保健科，b.行政科，上海 200023；2.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科，上海 200025）

帕金森?。≒arkinson disease,PD）是一種以中腦黑質致密部多巴胺能神經元丟失為特征性病理改變的神經退行性疾病。目前流行病學研究發現，我國65歲以上人群中PD 的患病率約為1.7%[1]。PD 的主要運動癥狀為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢平衡障礙[2]。目前PD 的診斷主要依靠臨床表現，患者等到確診時其神經變性大多已經非常顯著，只能進行癥狀性治療，且療效欠佳。因此，如何早期診斷PD，發現疾病相關的危險因素，并及早進行防治，一直是PD 研究領域的關鍵問題。

關于PD 的發病機制仍不明確，目前認為遺傳因素 （SNCA、PARK2、PINK1、DJ-1、LRRK2 等危險基因）與環境因素（重金屬、農藥等）的相互作用可能是其主要病因，而致病的可能分子機制包括蛋白質錯誤折疊和聚集理論、線粒體功能障礙假說、神經炎癥理論、腸道膠質細胞紊亂假說等。有研究發現，氧化應激損傷可能是導致多巴胺能神經元變性死亡的關鍵途徑[3]。一方面，多巴胺在代謝過程中會產生活性氧，另外線粒體功能障礙、鈣超載及鐵沉積等也會導致氧化產物的增加；另一方面，隨著年齡的增長或其他原因，超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽、維生素B 等抗氧化物質的減少也會增加細胞內的氧化應激損傷。

血清尿酸（uric acid,UA）作為人體內含量最為豐富的天然抗氧化物質之一，具有類似維生素C 的抗氧化作用。有研究表明，血清UA 提供了血漿中約60%以上的自由基清除能力[4]，同時具有螯合金屬離子的能力。體外實驗還顯示，生理濃度的血清UA能夠阻止脂質過氧化，減少自由基對DNA 的氧化損傷，同時能清除超氧化物、羥自由基及單線態氧。UA 可阻止超氧化物歧化酶的降解以促進其清除超氧化物，還能阻止蛋白酪氨酸殘基的硝化反應，減少過氧化亞硝基陰離子的形成[5]。因此，高血清UA作為PD 的一種保護因素具有一定的理論可行性。已有較多大型前瞻性研究發現，高血清UA 水平可能是PD 發病的一個保護因素[6-8]。荷蘭鹿特丹的一項基于社區人群隊列的隨訪研究發現，在9.4 年的隨訪時間里，4 695名受訪者中有68例新發PD 患者；在校正了性別、年齡、吸煙史、飲酒史、體質量指數等混雜因素后發現，高血清UA 水平人群（血清UA＞374 μmol/L）較低血清UA 人群（血清UA為107.0～267.8 μmol/L） 的PD 患病風險下降了29%[風險比 （hazard ratio，HR）=0.710；95%置信區間（confidence interval，CI）為0.510～0.980][8]。但上述研究中絕大多數的研究對象都是歐美人群，很少有中國或者除日裔人群以外的亞洲人群。由于UA 受環境、飲食、基因等多種因素的影響，中國人群血清UA 水平與PD 發病間的聯系是否與歐美人群一致，還有待進一步驗證。因此，本研究對上海某社區正常老年人群中血清UA 水平與PD 發病間關系進行探索，進一步了解中國人群的PD 發病機制，尋找可能的生物標志物，以期對PD 的早期診斷和治療有一定幫助。

資料與方法

一、資料

2011 年，上海市某社區隨訪隊列在該社區進行流行病學調查，共納入50歲以上對象4 495例，并于2013 年、2016 年分別進行2 次隨訪。隨訪者自愿、定期接受當地醫生的當面診斷、體格檢查及靜脈血標本采集。具體篩選流程見圖1。

二、方法

1.資料采集：基線資料主要包括以下內容。①一般人口學資料，包括姓名、性別、出生日期、民族、婚姻狀況、職業、文化程度、身高、體重；②生活習慣和環境，包括吸煙飲酒史、飲水飲食習慣、運動情況、二便情況、有毒有害物質接觸史、每晚平均睡眠時間、夜眠中有無打鼾；③疾病及用藥史、手術外傷史，包括高血壓、糖尿病、腦梗死、高脂血癥、冠心病、房顫等疾病史，同時包括婚育月經史（女性）、記憶力下降病史、頭部外傷史、利血平及阿司匹林等藥物服用史、全身麻醉史。

圖1 PD 危險因素前瞻性研究隊列篩選流程圖

2.血生化檢測及量表評估：行血清UA、空腹或餐后血糖、血肌酐、血總膽固醇、血甘油三酯、氨基轉移酶水平檢測和簡易精神狀態檢查（mini mental status examination,MMSE）量表評估。2013 年隨訪的內容主要是再次對受訪者進行MMSE 量表評估及血生化檢測，并收集一般人口學和診斷信息。2016 年隨訪的內容同前次。

3.疾病定義：高UA 血癥定義為男性血清UA＞416 μmol/L，女性血清UA＞356 μmol/L[9-10]。其他疾病及生活方式的定義同之前文獻所述[11]。

4.新發PD 患者的確診： 首先行調查問卷及經當地醫師當面診斷、初步篩查受訪者是否為PD；其次在征得患者同意的前提下，查看其相關醫療記錄，對其被確診為PD 的日期進行核對。最后，所有新發PD 患者均由專業神經科醫師進行再次確診。

5.統計學處理：應用SPSS 18.0 軟件對資料進行統計學描述及分析。連續變量以“平均值±標準差（）”表示，分類變量以“例數（百分比）”表示。用t檢驗比較連續變量的組間均值差異，卡方檢驗比較分類變量的組間構成差異。采用Cox 回歸分析計算HR，并用95%CI 表示。

結果

一、一般情況比較（見表1）

最終納入本研究統計的隊列基線人數為886 人，平均年齡為 （67.01±7.56）歲，其中男性362 人（40.9%）。根據高血清UA 的定義，分為非高UA 組（294 人）及高UA 組（592 人）。2 組人群在年齡、性別及文化程度構成差異上無統計學意義。

高UA 組的體質量指數、睡眠時間、血肌酐水平顯著高于非高UA 組，高UA 組的經常飲綠茶、吸煙習慣、利血平使用史及高血壓、高脂血癥患病率均明顯高于非高UA 組。

表1 基線人群一般資料情況

在6 年的隨訪中，新發PD 共22例，其中非高UA 組的294 人中新發PD 為4例（1.4%），高UA 組新發PD 為18例（3.0%）。2 組間新發PD 病例的占比差異無統計學意義（P=0.130）。

二、Cox 回歸分析結果（見表2、表3）

單因素分析結果顯示，年齡、文化程度與PD 的發病風險相關，隨著年齡的增長，PD 的發病風險增加，而相對較高的教育水平可能是PD 發病的保護因素。但高UA 血癥及其他因素對PD 發病的影響尚無統計學意義。

表2 PD 發病風險的單因素Cox 分析

表3 PD 發病風險的多因素Cox 回歸分析

多因素Cox 回歸分析結果顯示（見表3），在校正了年齡、性別、文化程度、體質量指數、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、冠心病、高血脂、腦卒中及癡呆家族史、經常飲綠茶、睡眠時間、血肌酐、非甾體抗炎藥、利血平使用史、便秘、排尿障礙后，仍未發現高UA 血癥與PD 患病風險有關 （HR=3.368，P=0.070）。

討論

一、血清UA 與PD 發病間的關系

本研究以上海某社區老年人群（≥50歲）隊列為研究對象，通過6 年的長期隨訪，對新發PD 的危險因素進行了分析，是目前國內首次關于血清UA 與PD 發病間關系的前瞻性研究。隊列統計結果未發現高UA 血癥與PD 發病率之間有統計學相關性（HR=3.368，95%CI 為0.904～12.546，P=0.070）。這可能與本研究納入的樣本量較小，新發PD 人數過少有關。但一個以美國社區人群為基礎的隊列研究也發現，高血清UA 人群（血清UA＞500 μmol/L）的PD 發病率并不會降低，而是低血清UA 人群（血清UA＜300 μmol/L）的PD 發病率較中等血清UA 人群（血清UA 300～500 μmol/L）的發病率升高（OR=1.690,95%CI 為1.030～2.780）[12]。筆者推測，UA 對PD 發病的保護因素曲線可能呈U 形，UA 水平過低或過高，其保護作用將不再明顯。

健康專業相關人群隨訪研究 （Health Professionals Follow-up Study,HPFS） 的流行病學研究發現[7,13]，校正了年齡、吸煙史、咖啡因攝入情況后，人群的PD 發病風險隨著血清UA 水平的升高而下降，最高四分位血清UA 水平（血清UA＞411 μmol/L）人群較低四分位（血清UA＜309 μmol/L）人群的PD發病率下降了57%（OR=0.43；95%CI:-0.02～-0.82）。Chen 等[6]及Gao 等[14]的研究也得出類似的結果，但是這種血清UA 對PD 發病的保護作用似乎只在男性中存在[15]。美國一項關于護士健康的流行病學隊列研究結果顯示，在女性中沒有發現不同血清UA水平人群間的PD 發病率差異有統計學意義[16]。

總之，UA 對PD 的影響較為復雜，血清UA 對PD 的保護作用還有待更多相關前瞻性研究來證實。

二、其他相關因素與PD 發病間的關系

本研究在篩查PD 危險因素的過程中發現，年齡是PD 的危險因素，這與其他研究一致。PD 作為一種神經退行性疾病，在50歲前發病少見，60歲時發病率開始顯著上升，80～90歲時發病率上升到4%[17]。另外，本研究還發現較高的文化程度（初中及以上）是PD 的保護因素。

除了年齡和文化程度外，其他可能的危險因素均無統計學意義。盡管有報道顯示，較高的體質量指數是PD 發病的危險因素，但最近一項薈萃分析顯示，體質量指數的增加并沒有增加PD 的發病風險[18]，這與本研究的結果一致。

目前，血脂與PD 發病關系不明確，鹿特丹的一項研究（6 465 人，平均隨訪時間為9.4 年）發現，高總膽固醇血癥是PD 的保護因素 （HR=0.77,95%CI為0.64～0.94）[19]。也有研究報道，高膽固醇血癥增加了PD 的發病風險[20]，而本研究的結果則為陰性。有研究發現，收縮壓與PD 發病呈負相關[21]；但芬蘭（59 540 人，平均隨訪時間為18.8 年）的一項研究則發現，女性高血壓是PD 發病的危險因素[22]。盡管有部分流行病學調查[23-25]及相關分子研究[26]的證據顯示，糖尿病與PD 的發病間有著密切關系，但也有其他流行病學研究發現PD 發病與糖尿病無關[27]，這與本文的結果一致。較多研究發現，目前或既往吸煙是PD 發病的保護因素[28]，但本研究人群的分析中并未揭示類似結果，可能是由于樣本量較小所致。新加坡的一項研究（63 257 人，平均隨訪時間為7 年）發現，紅茶而非綠茶是PD 發病的保護因素（攝取量最高組與最低組之間的相對危險度為0.29，95%CI為0.16～0.52）[29]。這與本研究并未發現經常飲綠茶具有保護作用的結果一致。作為一種神經退行性疾病，PD 患者的小膠質細胞激活十分顯著，有隊列研究（＞14 萬人，隨訪15 年以上）發現，經常使用非甾體抗炎藥（≥2 次/周）較不使用者能降低45%的PD發病風險[30]，但本研究人群中并未發現非甾體抗炎藥的作用。便秘、排尿障礙等早期非運動癥狀是PD發病的危險因素[31]，但本研究人群的結果并無統計學意義。這些與其他研究不一致的陰性結果均可能由于樣本量少（886 人）、隨訪時間較短（6 年）而導致結果存在假陰性。

盡管體質量指數、吸煙飲酒史、高血壓、糖尿病、高血脂、飲綠茶習慣、血肌酐、非甾體抗炎藥、便秘、排尿障礙等在單因素篩查中并無統計學意義，本研究結合其他研究結果，依舊將其納入最終模型進行校正。

本研究的不足之處在于，入組人群中高UA 血癥人群占比較大（72.3%），明顯高于一般老年人群的高UA 血癥患病率[32]，因有文獻報道中國南方地區高UA 血癥的患病率為18.6%[33]，因而存在人群的選擇偏倚；另外，大量受訪者的血清UA 等基礎資料殘缺導致可分析的樣本量較少，故分析結果可信度不高。此外，由于PD 本身在人群中的發病率并不高，因此較小樣本且隨訪時間不夠長的流行病學調查難以反映不同血清UA 水平人群中PD 發病率的真實情況。在今后的隨訪工作中，筆者將更加重視隨訪的質量，盡量減少關鍵資料的缺失；增加隊列的隨訪時間，增加PD 的樣本量。