丙戊酸在癲癇患者中的血清藥物濃度/劑量比影響因素研究Δ

曾曉云，林子琦，葛冰琛，闕富昌，周本杰#

(1.中山大學附屬第七醫院藥學部，廣東 深圳 518107； 2.廣東醫科大學藥學院，廣東 東莞 523808)

丙戊酸是臨床上常用的廣譜抗癲癇藥，可用于治療多種類型的癲癇發作。根據神經精神藥理學與藥物精神病學協會(association of neuropsychopharmacology and pharmaco psychi-atry，AGNP)共識指南，丙戊酸的治療安全范圍較窄，血藥濃度治療參考范圍為50～100 mg/L[1]。然而，臨床結果表明，服用丙戊酸的個體之間血藥濃度的差異較大。遺傳因素(CYP2C19、UGT1A8、UGT2B7基因多態性等)、生理因素、環境因素及聯合用藥等均可能影響患者體內的丙戊酸濃度，從而影響臨床治療效果[2-6]。因此，本研究回顧性收集某院進行丙戊酸治療藥物監測的住院患者病歷，獲取年齡、性別、體重、聯合用藥、合并疾病、用藥劑量和血清藥物濃度等信息，考察影響丙戊酸血清濃度/劑量比(concentration/dose，C/D)的因素，為癲癇患者的個體化用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2018年5月至2019年8月某院丙戊酸血清藥物濃度監測情況。納入標準：(1)依據國際疾病分類第11版(international classification of diseases-11，ICD-11)提出的有關癲癇的診斷標準，診斷為癲癇；(2)住院患者，以保證其用藥依從性；(3)長期口服丙戊酸，血藥濃度達到穩態；(4)進行丙戊酸血清濃度監測的患者。排除標準：(1)服用丙戊酸過量導致中毒者；(2)所監測濃度非穩態谷濃度者；(3)測定值為零者。

1.2 方法

根據納入和排除標準入選病例，查閱入組病例的年齡、性別、體重、聯合用藥、日劑量及丙戊酸血清濃度等信息，并錄入Excel軟件，計算C/D。分別考察性別、年齡、體重、聯合用藥以及合并疾病對丙戊酸C/D的影響。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 丙戊酸血清濃度監測的一般情況

共收集符合入選標準的患者77例，共161份血清濃度檢測報告。由于在同一給藥方案下給藥時間越長，血藥濃度越趨于穩定，因此，對于同一用藥方案下多次進行丙戊酸血清濃度監測的患者，只采用最后一次監測結果。本研究中，入組患者平均年齡為(19.75±16.16)歲；男性患者53例，女性患者24例；平均丙戊酸日劑量為(0.73±0.42) g/d，平均丙戊酸血清濃度為(54.95±2.70) mg/L，平均丙戊酸C/D為(97.80±8.56) ng·d/(mg·ml)。根據AGNP發布的治療藥物監測共識指南，丙戊酸的有效血藥濃度為50～100 mg/L，C/D參考范圍為71.23～154.32 ng·d/(mg·ml)。本研究中，分別有39例患者的丙戊酸血清濃度和29例患者的丙戊酸C/D在指南的參考范圍內。

2.2 不同因素對丙戊酸C/D的影響

2.2.1 性別對丙戊酸C/D的影響：男性、女性患者丙戊酸的C/D比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2.2 年齡對丙戊酸C/D的影響：在<18歲的各年齡分組中，隨著年齡的增長，丙戊酸的C/D逐漸減小，差異有統計學意義(P<0.05)。而12～<18歲、18～<60和≥60歲患者丙戊酸C/D的差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。結果表明，丙戊酸的消除速率在18歲前隨著年齡的增加而增加，且在>12歲后趨于穩定，提示<12歲(尤其<6歲)的患者需要適當減少劑量，密切關注血清藥物谷濃度，謹防不良反應的發生。

2.2.3 體重對丙戊酸C/D的影響：隨著體重的增加，丙戊酸的C/D逐漸減小，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。結果表明，在不同體重范圍患者中，丙戊酸的消除速率從快到慢依次為體重>35 kg、22～35 kg和<22 kg，提示≤35 kg的患者在服用丙戊酸時需要適當降低劑量，使血藥濃度達到治療有效濃度范圍。

2.2.4 聯合用藥對丙戊酸C/D的影響：77例使用丙戊酸的患者中，主要的聯合用藥為左乙拉西坦(10例)、拉莫三嗪(6例)、奧卡西平(9例)、卡馬西平(3例)和托吡酯(2例)；其他聯合用藥包括氯硝西泮、地西泮、硫必利、鹽酸美金剛及葡醛內酯等，見表1。各種聯合用藥患者與丙戊酸單藥治療患者的丙戊酸C/D比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 不同因素對丙戊酸C/D的影響Tab 1 Effects of different factors on C/D of valproic acid

2.2.5 合并疾病對C/D的影響：本研究中，患者主要的合并疾病為肝功能異常(24例)、高尿酸血癥(5例)和高血壓(3例)；其他合并疾病包括精神發育遲滯、脂肪肝及高同型半胱氨酸血癥等，見表1。合并各種疾病患者與無合并疾病患者的丙戊酸C/D比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

患者體內的丙戊酸血清濃度受多種因素影響，其中劑量因素的影響最為直觀。為排除服藥劑量對血藥濃度的影響，本研究以C/D為指標，考察影響丙戊酸C/D的其他因素。本研究考察了性別、年齡、體重、聯合用藥及合并疾病對丙戊酸C/D的影響。本研究結果顯示，年齡對丙戊酸的消除影響顯著，與Shaikh等[7]和Ben等[8]的研究結果一致。18歲之前，隨著年齡的增加，丙戊酸消除速率逐漸增加；而18歲之后則趨向于穩定的水平。這主要是由于丙戊酸在體內主要通過葡萄糖醛酸化和β-氧化才能經尿液排泄[9]。兒童的肝藥酶發育尚未成熟，酶活性較低，對丙戊酸的代謝能力較成人弱。此外，兒童的腎小球濾過率和腎血流量低，丙戊酸的總消除速度低于成人。因此，兒童患者尤其<6歲的患者服用丙戊酸時，應從低劑量開始給藥，密切關注血清藥物谷濃度，謹防不良反應的發生。本研究結果發現，隨著體重的增長，丙戊酸的消除速率顯著增加。該現象可能與體重與年齡之間的相互關系有關。目前，在有關性別能否影響丙戊酸消除的研究中，研究者們未能得到一致的結論[4,8,10]。然而本研究結果提示，性別對丙戊酸的C/D并無顯著影響。

對癲癇的治療中，當單一用藥治療效果不佳時，則采用聯合用藥的方案[11-13]。其主要是通過不同作用機制從而達到協同增效的作用。研究結果表明，聯合應用肝酶誘導劑卡馬西平或苯妥英鈉，可使丙戊酸鈉血清濃度降低[14-16]。然而在本研究中，聯合應用卡馬西平時，丙戊酸C/D為(61.07±32.95) ng·d/(mg·ml)，低于單用丙戊酸的C/D，但差異無統計學意義，這可能是由于聯合應用卡馬西平的患者數量較少，仍需要后續進一步研究。目前，拉莫三嗪和奧卡西平是否會影響丙戊酸代謝仍存在較大的爭議[17-20]。本研究結果顯示，聯合應用拉莫三嗪和奧卡西平并不會影響丙戊酸的C/D。但由于本研究樣本量較少，仍需進一步擴增樣本量確證該結果。在合并疾病方面，合并肝功能異常、高尿酸血癥和高血壓均不影響丙戊酸的C/D。

綜上所述，臨床上使用丙戊酸時，需要根據患者年齡和體重適當調整劑量。對于兒童(尤其<6歲)以及體重≤35 kg的患者，應由低劑量開始給藥，慢速加藥，密切關注患者血清丙戊酸谷濃度，謹防發生不良反應。