恩替卡韋聯合甘草酸二銨對慢性乙型病毒性肝炎患者肝纖維化及肝功能的影響

張嵩 李欽 徐文君 熊英

【摘要】 目的：觀察恩替卡韋聯合甘草酸二銨對慢性乙型病毒性肝炎患者肝纖維化及肝功能的影響。方法：選擇2017年8月-2019年7月于本院治療的84例慢性乙型病毒性肝炎患者。按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組42例。對照組接受恩替卡韋治療，觀察組于對照組基礎上加用甘草酸二銨治療。比較兩組肝纖維化指標[層黏連蛋白（LN）、透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）]、肝功能指標[谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）]、HBV-DNA轉陰率及不良反應發生情況。結果：治療前，兩組LN、HA、PCⅢ、AST、ALT水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療6個月后，兩組LN、HA、PCⅢ、AST、ALT水平均降低，且觀察組上述指標水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察組HBV-DNA轉陰率為85.71%，高于對照組的64.29%，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組不良反應發生率為14.29%，與對照組的11.90%比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：恩替卡韋聯合甘草酸二銨治療慢性乙型病毒性肝炎可有效改善患者肝功能，逆轉肝纖維化，有利于提高HBV-DNA轉陰率，且不會增加不良反應。

【關鍵詞】 慢性乙型病毒性肝炎 恩替卡韋 甘草酸二銨 肝纖維化 肝功能

[Abstract] Objective： To observe the effect of Entecavir combined with Diammonium Glycyrrhizinate on liver fibrosis and liver function in patients with chronic viral hepatitis B. Method： Eighty-four patients with chronic viral hepatitis B who treated in our hospital from August 2017 to July 2019 were selected. According to the random number table method， the patients were divided into observation group and control group， 42 cases in each group. The control group received Entecavir， the observation group was treated with Diammonium Glycyrrhizinate on the basis of the control group. Liver fibrosis indexes [laminin （LN）， hyaluronic acid （HA）， procollagen Ⅲ （PC Ⅲ）， liver function indexes [aspartate aminotransferase （AST）， alanine aminotransferase （ALT）]， HBV-DNA negative conversion rate and adverse reactions were compared between two groups. Result： Before treatment， there were no significant differences in the levels of LN， HA， PCⅢ， AST and ALT between two groups （P>0.05）. At 6 months after treatment， the levels of LN， HA， PCⅢ， AST and ALT in two groups were decreased， and the above indexes in the observation group were lower than those in control group， differences were statistically significant （P<0.05）. The negative rate of HBV-DNA in the observation group was 85.71%， which was higher than 64.29% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 14.29%， compared with 11.90% in the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Entecavir combined with Diammonium Glycyrrhizinate in the treatment of chronic viral hepatitis B can effectively improve liver function， reverse liver fibrosis， improve the negative rate of HBV-DNA， and will not increase adverse reactions.

[Key words] Chronic viral hepatitis B Entecavir Diammonium Glycyrrhizinate Liver fibrosis Liver function

First-authors address： Peoples Hospital of Shangrao City， Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.24.033

慢性乙型病毒性肝炎作為常見肝臟疾病，由乙肝病毒（Hepatitis B virus， HBV）感染所致，可導致患者多器官損傷，誘發肝硬化或肝癌，危及患者生命安全[1-2]。目前抗病毒藥物為慢性乙型病毒性肝炎治療中主要方法，其中恩替卡韋使用最為普遍，能夠對病毒復制過程進行阻斷，將HBV清除，延緩或逆轉肝纖維化[3]。甘草酸二銨具有保肝、抗炎作用，能夠改善肝功能，有研究指出，將其與核苷酸類似物聯合使用能夠增強慢性乙型病毒性肝炎治療效果[4-5]。本研究將觀察恩替卡韋聯合甘草酸二銨對慢性乙型病毒性肝炎患者肝纖維化及肝功能的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年8月-2019年7月于本院治療的84例慢性乙型病毒性肝炎患者。（1）納入標準：①依據《慢性乙型肝炎防治指南》中標準診斷為慢性乙型病毒性肝炎[6];②可耐受恩替卡韋、甘草酸二銨治療;③具有正常的理解及交流能力。（2）排除標準：①近6個月內接受過肝炎相關治療;②妊娠、哺乳期女性;③存在心、腎功能損傷。按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組42例?；颊呔炇鹬橥鈺?，研究經醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組接受恩替卡韋（生產廠家：北京百奧藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20193078，規格：1 mg）治療，0.5 mg/次，1次/d。觀察組于對照組基礎上靜脈滴注甘草酸二銨注射液（生產廠家：江蘇朗歐藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20066212，規格：10 mL︰50 mg），將150 mg甘草酸二銨注射液溶于5%葡萄糖溶液250 mL中，1次/d。兩組均連續治療6個月。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）觀察比較兩組治療前后肝纖維化指標：治療前、治療6個月后采集兩組外周靜脈血，通過放射免疫法測定層黏連蛋白（laminin， LN）、透明質酸（Hyaluronic acid， HA）、Ⅲ型前膠原（procollagen Ⅲ， PCⅢ）水平，上海恒遠公司提供檢測試劑盒。（2）觀察比較兩組治療前后肝功能指標：治療前、治療6個月后采集兩組外周靜脈血，通過IFCC速率法測定谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase， AST）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase， ALT）水平，南京波音特生物科技有限公司提供檢測試劑盒。（3）乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉陰率：治療前、治療6個月后通過實時熒光定量PCR法測定，美國羅氏公司提供檢測試劑盒。（4）觀察比較兩組不良反應發生情況，包括皮膚反應、消化系統反應、流感樣綜合征。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男24例，女18例;年齡21～65歲，平均（41.26±5.31）歲;病程2～10年，平均（4.82±1.17）年。對照組男22例，女20例;年齡21～67歲，平均年齡（41.33±5.36）歲;病程2～11年，平均（4.85±1.22）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后肝纖維化指標比較 治療前，兩組肝纖維化指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療6個月后，兩組LN、HA、PCⅢ均降低，且觀察組LN、HA、PCⅢ均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后肝功能指標比較 治療前，兩組肝功能指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療6個月后，兩組AST、ALT均降低，且觀察組AST、ALT均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組HBV-DNA轉陰率及不良反應發生情況比較 觀察組HBV-DNA轉陰率為85.71%，高于對照組的64.29%，差異有統計學意義（字2=5.143，P=0.023）。觀察組不良反應發生率為14.29%，與對照組的11.90%比較，差異無統計學意義（字2=0.105，P=0.746）。見表3。

3 討論

慢性乙型病毒性肝炎屬于慢性傳染性疾病，具有遷延不愈、病情反復發作、易于傳染及治療周期長等特點[7]。研究發現，隨著患者病情進展，HBV在肝細胞內不斷復制增殖，造成肝細胞變性、壞死，損傷肝功能，導致肝功能指標諸如AST、ALT水平上升，更為嚴重者將誘發肝癌[8-9]。肝纖維化多是指肝細胞出現變性或壞死時，肝內結締組織異常增生的病理過程，作為肝硬化、肝癌發生的中間環節，LN、HA、PCⅢ等在肝纖維化過程中產生，故測定上述因子水平能夠反映肝纖維化進展[10-12]。

目前，慢性乙型病毒性肝炎仍無特效治療藥物，多以抑制HBV病毒復制及改善患者肝功能為主，以提高患者生存質量。核苷酸類藥物治療慢性乙型病毒性肝炎較為常用，恩替卡韋作為核苷類似物類生物制劑能夠抑制脫氧鳥嘌呤核苷類似物，對細胞內多聚酶啟動進行阻礙，阻斷HBV-DNA病毒鏈復制、延伸;同時，該藥物能夠抑制肝細胞纖維化，避免生物氧化，誘導肝細胞再生[13-15]。但臨床實踐發現，HBV復制較快，HBV-DNA前基因組RNA反轉錄為DNA時，其反轉錄酶缺失DNA聚合酶對應校正功能，長期單獨應用核苷酸類藥物治療可能導致病毒耐藥變異，增加患者耐藥性風險，影響抗病毒效果[16-17]。本研究結果顯示，兩組不良反應發生率相近，但治療6個月后，觀察組LN、HA、PCⅢ、AST、ALT水平較對照組低，HBV-DNA轉陰率較對照組高，與娜麗[18]研究結果基本一致。表明與單獨使用恩替卡韋相比，聯合甘草酸二銨治療有利于改善患者肝纖維化及肝功能，提升HBV-DNA轉陰率，且未增加藥物不良反應。甘草酸二銨作為甘草主要提取物，護肝、抗炎作用確切，能夠改善患者肝功能;且甘草酸二銨親脂性較強，能夠經血液進入體內，結合附著于毛細膽管膜上蛋白一類脂質載體，促使細胞膜通透性降低，控制進入血液中膽汁數量，以促使膽紅素代謝修復[19-20]。此外，恩替卡韋具有較強的HBV抑制作用，而甘草酸二銨具有良好的保肝作用，兩者聯合使用能夠發揮協同作用，增強抗病毒療效及保肝效果。

綜上所述，慢性乙型病毒性肝炎患者接受恩替卡韋聯合甘草酸二銨治療安全性較高，能夠改善肝功能，逆轉肝纖維化，提高HBV-DNA轉陰率，不良反應較少。

參考文獻

[1]王星月，張璐，李明慧.抗病毒治療對慢性乙型病毒性肝炎臨床結局的影響[J].中華實驗和臨床病毒學雜志，2017，31（6）：570-575.

[2]金子錚，金方方，劉新，等.慢性乙肝患者HBsAg/抗-HBs共存與肝癌發生風險的研究[J].北京醫學，2019，41（6）：455-459.

[3]方陽陽.阿德福韋酯與恩替卡韋分別聯合長效干擾素治療e抗原陽性慢性乙肝的效果比較[J].中國醫學創新，2019，16（17）：63-66.

[4]田玉梅，趙靜，陳盼.醫用臭氧聯合甘草酸二銨膠囊治療慢性乙型肝炎的療效觀察[J].中國醫院用藥評價與分析，2019，19（5）：549-551.

[5]董方亮，章以法.扶正化瘀膠囊聯合恩替卡韋、甘草酸二銨治療慢性 乙型肝炎肝硬化療效及對血清炎癥因子的影響[J].現代中西醫結合雜志，2019，28（36）：4067-4070.

[6]中華醫學會感染病學分會，中華醫學會肝病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（12）：2648-2669.

[7]羅鳳蓮.護理干預對慢性乙型病毒性肝炎患者睡眠障礙及治療依從性的影響[J].實用臨床醫藥雜志，2016，20（2）：140-141.

[8]周潔，楊梅，趙琦，等.526例慢性乙肝患者不同病期HBV-DNA載量與外周血TBi、TBA、ALB、ALP變化分析[J].貴州醫藥，2019，43（9）：1377-1378.

[9]張秀麗.ALT與AST比值預測慢性丙型肝炎患者肝脂肪變性的可行性分析[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（6）：1096-1100.

[10]李保君，李凱杰.慢性乙型肝炎患者HBV-DNA水平與肝纖維化相關指標的相關性分析[J].海南醫學院學報，2016，22（3）：248-249，253.

[11]苗祥宇.當飛利肝寧膠囊聯合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效觀察[J].現代藥物與臨床，2016，31（11）：1796-1799.

[12]程渝，郭銳，劉明國，等.MRI與血清學定量指標檢測對肝纖維化的診斷價值[J].中華實用診斷與治療雜志，2018，32（6）：589-593.

[13]劉倩，常樹珍，崔速南，等.恩替卡韋對核苷類藥物經治慢性乙型病毒性肝炎患者的抗病毒療效觀察[J].新醫學，2017，48（3）：184-187.

[14]游婷.恩替卡韋聯合柔肝散結湯治療慢性乙型病毒性肝炎肝硬化臨床觀察[J].湖北中醫藥大學學報，2019，21（3）：58-60.

[15]汪四八.自擬中藥方聯合恩替卡韋膠囊治療慢性乙型病毒性肝炎療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2017，26（18）：1976-1978.

[16]史羅明，周根法.阿德福韋或恩替卡韋聯合甘草酸二銨治療慢性乙型肝炎患者臨床研究[J].實用肝臟病雜志，2018，21（1）：54-57.

[17]袁丹，葉黎，龔芳紅，等.2014年四川省部分地區HIV/AIDS患者抗病毒治療效果和耐藥性影響因素分析[J].現代預防醫學，2016，43（13）：2445-2452.

[18]娜麗.恩替卡韋聯合甘草酸二銨治療慢性乙型病毒性肝炎的療效分析[J].廣西醫科大學學報，2018，35（1）：75-77.

[19]何劍，陽學風.甘草酸二銨腸溶膠囊聯合硫普羅寧腸溶片治療非酒精性脂肪肝的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2019，35（9）：833-835.

[20]高巖，張麗，趙媛.茵膽平肝膠囊聯合甘草酸二銨治療慢性肝炎的臨床研究[J].現代藥物與臨床，2019，34（12）：3682-3685.

（收稿日期：2020-04-26） （本文編輯：姬思雨）