提高經口吸入制劑生物等效性試驗成功率的研究?

張荷麗

【摘 要】在醫學藥品中有許多的藥劑都是經口吸入的，如何保持和提高這些經口吸入制劑的生物等效性，是臨床醫學不斷研究的課題。本文將通過實驗研究，從而提出如何有效提高經口吸入制劑生物等效性的試驗成功率

【關鍵詞】經口吸入制;生物等效性試驗;試驗設計

【中圖分類號】R96【文獻識別碼】B【文章編號】1002-8714（2020）10-0147-02

經口吸入制劑由于攜帶方便等優點深受人們的喜愛。但是，由于經口吸入制劑的受裝置、原料藥和噴射類型的綜合影響，使得該類制劑在仿制及一致性評價的生物等效性研究中成功率較低。為降低廣大患者的治療成本，提高經口吸入制劑的生物等效性試驗的成功率，具有一定的社會價值。

1 研究概念與意義

（一）簡介

經口吸入制劑是指將藥物通過吸入的方式傳送到人體的部位，并且對人的不同部位或者全身產生一定有效治療作用的制劑，一般主要用來治療呼吸系統的疾病和其他的疾病。

（二）OIDPs的生物等效性

OIDP的生物等效性試驗主要研究在相同的試驗條件下，給以相同的劑量，評價其吸收速率和程度，以及用藥后的安全性。在產品設計時主要應考慮以下幾個因素：

1. 原料的晶型和粒徑，輔料與類型處方的一致性，以保證藥物具有相似的藥動學行為;

2. 給藥裝置的結構相似性，以確?；颊吲c裝置互動盡量一致;

3.給藥裝置體外性能，包括噴射微粒的質量劑量和密度分析，以確保藥物噴射行為一致。

2 研究設計

1.體外研究

包括霧化的遞送劑量和粒徑分布。遞送劑量是指每個劑量下，來自裝置的、患者可得的原料藥的量。尤其是針對定量吸入劑，單次給藥的可能出現劑量不足和給藥過量都會帶來潛在的藥效性和安全性的風險。需要開發出適合相應給藥裝置的測試方法，以及對于結構的多維度的統計方式。各國法規多建議采用級聯撞擊表征該類制劑的體外粒徑分布即空氣動力學粒徑分布（APSD）性能。通過加入撞擊器質量（impactor stage mass ，ISM）參數，也可以作為體外特征的一部分，在一些統計學檢測中增強了試驗藥品和參照藥品吸入制劑的區別。質量中位空氣動力學直徑（MMAD）和幾何標準差（GSD）是確定吸入制劑中氣溶膠的空氣動力學行為的重要參數。對于有單位或安瓿的霧化吸入產品，以及某些混選液，建議同時進行含量均勻度/劑量均一性的試驗。

2.系統暴露量-人體PK研究

根據國家藥品監督管理局藥品審評中心于2019年8月2日發布的通知，建議不管是短效 β2 受體激動劑（SABA）、長效 β2受體激動劑（LABA）還是抗膽堿能藥物，只要是支氣管擴張劑，可進行充分驗證的 PD-BE 研究，采用全身的PK或者PD的生物等效性，同時，選擇劑量應答曲線上陡峭部分的敏感劑量。

3.PD和局部有效性

對于沙丁胺醇定量吸入劑等，FDA推薦使用支氣管激發或支氣管擴張研究的方法研究。FDA建議支氣管激發研究的PD研究終點是劑量后PC20（FEV1降低20%的激發劑濃度）或PD20（FEV1降低20%的激發劑劑量）和效應曲線下面積（AUEC0-4h和AUEC0-6h）;支氣管擴張研究的PD研究終點是FEV1max。對于這些臨床終點PD數據，FDA采用了劑量-刻度分析（Dose-scale analysis），這是其他監管機構沒有強調的。相對生物利用度（F）的90%CI落在67.00-150.00%之內，得出了這種設計的PD研究等效性。

與支氣管擴張劑不同，基于臨床研究證明局部作用的皮質類固醇的BE似乎是相當有挑戰性的，因為較淺的劑量反應和更長的作用時間。國際監管機構推薦不同的PD或各種終點的臨床研究，有些現在還在研究階段，因此需要進一步研究。

3 設計和執行方面的挑戰

吸入給藥的顯著特點為吸入藥物的肺部沉積量遠小于藥物標示量，可能由于有一些藥物會在吸入的過程中滯留在藥物裝置的容器中，或者還有一小部分在空氣中就已經消散，除了這部分的損耗之外，還有一些在吸入人體口腔之后會沉積在一些人體部位如口腔、鼻腔以及咽喉等部位，最后經過肝臟代謝后進入血循環，這就使得最后到達肺部的藥量比實際要求的量要少得多。因此在體內生物等效性試驗中，給藥前制定嚴密的標準操作規程，同時對研究者和受試者進行嚴格的培訓，保證各周期各受試者采用盡可能相同的按壓、吸入及在肺部停留相同的時長。對研究者和受試者關于給藥過程的培訓至關重要，會嚴重影響產品體內性能包括肺沉積和全身藥物動力學參數。

由于其為局部起效，系統暴露量與藥效無直接相關性，難以用常規的方法來評價其與原研制劑的生物等效性，至今國內尚未有完整的評價體系。

4 結束語

綜上所述，通過對經口吸入生物制劑在生物等效性試驗成功率上的研究，我們可以得出經口吸入制劑在今后的藥品質量以及檢測過程中應當注意的問題和方向，從而提高實驗的準確性，促進人們用藥的安全。

參考文獻

[1] 施孝金;《以藥物學參數為終點評價指標的化學藥物仿制人體生物等效性研究技術指導原則》解讀;上海醫藥;2016，，37（7）：16-17

[2] 劉倩，南楠，薛晶...;基于數據庫的仿制藥生物等效性實驗研究分析;中國臨床藥理學雜志;35（05）;68-71