益生菌與小兒感染性腹瀉病的臨床研究進展

農安娜 黃月艷 岑貞頤

【摘 要】益生菌（Probiotics）是一類定植于人體腸道、生殖系統內，對宿主有免疫調節及抗氧化活性、抗菌等作用，維持宿主健康基本特性的能產生確切健康功效的具有活性的有益微生物的總稱。體內的益生菌數量維持相對穩定的時候，人體就處于健康的狀態，一旦菌群失調，就會發生一系列相關的疾病。小兒感染性腹瀉病是臨床中常見的疾病，益生菌對于小兒感染性腹瀉病具有明顯的改善胃腸道功能、修復胃腸道屏障作用的益處，是目前輔助治療小兒感染性腹瀉的有效微生態制劑。

【關鍵詞】益生菌;小兒感染性腹瀉病;輔助治療

【中圖分類號】R725.7? ? ?【文獻識別碼】B【文章編號】1002-8714（2020）10-0297-01

1 益生菌概述

益生菌（Probiotics）是一類定植于人體腸道、生殖系統內，對宿主有免疫調節及抗氧化活性、抗菌等作用，維持宿主健康基本特性的能產生確切健康功效的具有活性的有益微生物的總稱[1，2]。2001年聯合國糧農組織（Food and Agriculture Organization ，FAO）和世界衛生組織（World Health Organization ，WHO）在聯合制定的《食物中益生菌健康及營養評價指南》中規定了制備益生菌的基本標準，提出“益生菌”應限定在“給予人體適當劑量后對人體健康有利的活的微生物”的范圍內。而作為臨床中調節胃腸道常用的微生態制劑，常見的益生菌種類包括了活菌和（或）死菌，但以活菌為主，其中細菌類的益生菌常見的有乳酸桿菌、雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌、糞腸球菌等菌株，真菌類的主要為放線菌、酵母菌[2]。自上世紀70年代Lilly DM名為《GROWTH-PROMOTING FACTORS PRODUCED BY MICROORGANISMS》的文章發表后，益生菌開始進入人們的視線[3]。因其能參與機體的消化、代謝、免疫調節等方面的正常運轉，益生菌備受科學家們的青睞，直至目前，關于它的研究仍然是個熱門的話題。如今，益生菌的用途已經涉及生物工程、工業、農業、食品安全以及生命健康等的各個領域。

經過大量的臨床研究發現，益生菌能夠維持胃腸道菌群平衡、改善胃腸道功能，這主要和益生菌抑制腸道致病菌和有害菌的生長和繁殖有關。益生菌的本質是微生物，所以其在宿主體內正常生長和繁殖的過程中所產生的細菌素、蛋白質以及肽聚糖等物質可以激活機體免疫細胞，使之產生相應免疫因子而激發機體的免疫反應，最終達到增強免疫力的效果。據報道，益生菌本身及其成分可以直接吸附食物中的膽固醇以減少腸道對膽固醇的吸收，同時可影響人體膽固醇合成的相關酶的活性，從而降低人體的膽固醇水平。此外，益生菌還能改變腸道的微生態環境，促進某些對人體有益的微量元素、氨基酸、維生素、超氧化物歧化酶（SOD）等多種物質的吸收而起到營養、抗氧化、抗腫瘤等作用[4]。

當體內的益生菌數量維持相對穩定的時候，人體就處于健康的狀態，而一旦菌群失調，一系列相關的疾病如消化不良、腹瀉、免疫力下降、某些真菌病等就會隨之而來。

2 小兒感染性腹瀉

消化系統是我們人體最重要的能量吸收與物質代謝系統，也是我們最重要的排毒系統。其中的胃腸道就是人體最大的微生態環境，正常情況下，人體腸道內棲息著500多種約數十萬億個不同種類的微生物，它們之間相互制約、和諧共處[5]。嬰幼兒及學齡前期兒童，消化系統發育尚未成熟，而生長發育快、機體防御功能差，所以常常會出現胃腸功能紊亂以及菌群失調的相關疾病，如腸炎、腹瀉、鵝口瘡等。其中感染性腹瀉病是小兒科臨床疾病中最常見的，也是兒科門急診中最主要病種的構成之一。小兒感染性腹瀉病又稱為小兒急慢性胃腸炎，一年四季均可發病，因各種病原體的腸道感染導致的腹瀉。常見的病原體為細菌、病毒、真菌、寄生蟲等，以細菌和病毒最為多見，是非發達國家和地區嬰幼兒死亡的主要疾病之一[6]。臨床表現為大便次數和（或）大便性狀的改變、發熱、嘔吐等癥狀，伴或不伴有不同程度的水、電解質、酸堿平衡紊亂[7]。

感染性腹瀉病的發病機制有：1.腸內存在大量不能吸收的具有滲透性物質的“滲透性”腹瀉;2.腸腔內電解質分泌過多的“分泌性”腹瀉;3.炎癥所致的大量液體滲出的“滲出性”腹瀉等[8]。臨床上所見腹瀉常常是由多機制共同作用下發生。對于小兒感染性腹瀉病的診斷，2009年《兒童腹瀉病診斷治療原則的專家共識》給出的標準是綜合患兒糞便的性狀、次數、肉眼觀察和顯微鏡檢查結果，結合發病季節、發病年齡及流行情況初步評估病因，所以，根據我們目前的醫療水平，除個別復雜性腹瀉外，對于普通的感染性腹瀉病的病因做出快速判斷已經不是難事。

3 益生菌在小兒感染性腹瀉病治療中的作用

對于小兒感染性腹瀉病的治療，常規為飲食指導、補液維持水電解質平衡、微生態制劑保護胃腸菌群穩定保護胃腸道屏障作用、抗感染治療等，其中微生態制劑是必不可少的輔助性治療。當然，系統的護理干預亦可緩解患兒的癥狀，特別是伴有發熱、脫水的患兒，高質量的護理可加快癥狀改善的進程而縮短住院時間[9]。第八版《諸福堂實用兒科學》關于小兒急性感染性腹瀉病的治療中明確指出，微生態制劑可用于恢復腸道正常菌群、重建腸道天然生物屏障保護作用;并優先推薦雙歧桿菌，因為腸道微生態的主要菌種即為雙歧桿菌。同時還強調了所使用的微生態制劑一定要保持足夠數量的活菌，這與前面提到的《食物中益生菌健康及營養評價指南》中關于益生菌的標準相吻合。2016年中華醫學會兒科學分會消化學組所制定的《中國兒科急性感染性腹瀉病臨床實踐指南》中推薦使用益生菌治療兒童急性感染性腹瀉病，推薦依據為某些益生菌對兒童急性感染性腹瀉有療效[10]。

大量的臨床經驗及實驗研究均驗證了這一理論的科學性。Dinleyic等人曾針對急性水樣腹瀉的兒童采用多中心協作、隨機、單盲的統計學方法進行病例對照臨床試驗，對照組僅用ORS處理，而實驗組除口服補液溶液（ORS）外還接受羅伊氏乳桿菌DSM 17938的治療，以腹瀉的持續時間（以小時計）作為觀察指標，結果羅伊氏乳桿菌組腹瀉的平均持續時間顯著減少而且沒有發現與羅伊氏乳桿菌有關的副作用[11]。袁輝等人通過回顧性分析的方法研究鼠李糖乳桿菌的使用對于預防兒童抗生素相關性腹瀉（AAD）的意義，發現適當使用益生菌可以有效治療及預防AAD的發生，同時也發現因益生菌菌株功效的特異性，即存在嚴重免疫功能低下或者免疫受損的兒童在益生菌使用過程中會出現不同程度的不良反應如皮疹、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、食欲不振等不良反應[12]。對于新生兒來說，由于新生兒胃腸道的消化吸收功能以及胃腸道蠕動的動力發育尚不完善、不成熟，所以適當給予益生菌的補充，可以顯著改善這些問題引發的嘔吐等消化不耐受現象;同時，因為通過口服途徑可補充新生兒體內缺乏的生理菌群，且這些益生菌可以產生水解蛋白質、分解碳水化合物、促進對食物的消化吸收的酶，并在代謝過程中會產生大量刺激腸蠕動和促進胃排空的有機酸，從而減輕喂養不耐受的癥狀[13]。更有報道指出，孕婦在妊娠晚期口服益生菌，可以增強新生兒的免疫力[14]。史恪勤等人也在兒童腹瀉病關于益生菌運用上做了相關總結，方法為：選取90例極低出生體重兒（VLBW）進行研究對象，對照組為常規綜合治療，而觀察組則是在常規治療的基礎上進行預防性益生菌干預，通過對比兩組患兒的壞死性小腸結腸炎發生率、死亡率、腸道動力及免疫功能改善情況等得出的結論為：極低出生體重患兒預防性使用益生菌，能顯著降低壞死性小腸結腸炎的發生率，并能不同程度地改善VLBW人群的免疫力和胃腸功能[15]。

在臨床治療過程中，我們也發現，使用抗生素治療的患兒，有一部分會發生抗生素相關性腹瀉，這可能與抗生素本身的副作用有關，也可能與其對益生菌的抑制作用引起的胃腸道菌群失調有關。在這種情況下，針對性地給予適當種類的微生態制劑也即益生菌治療，可以明顯改善患兒的腹瀉癥狀，并不同程度地縮短治療時間，所以，除了考慮益生菌補充使得胃腸道菌群恢復平衡改善消化功能外，益生菌促進免疫力的作用也是不可忽視的。對于那些最常見的秋冬季腹瀉，在沒有明顯的病原學依據情況下，單純通過補液維持水電解質平衡的方法可以減少患兒出現脫水的情況，但是卻不能很好地改善患兒大便的性狀及次數，而如果在治療過程中補充益生菌可以明顯改善以上癥狀，并能縮短治療時間。對于那些不存在胃腸道功能紊亂或者腹瀉的正常兒童，一般不推薦預防性使用益生菌。

4 益生菌的安全性

盡管益生菌對于小兒胃腸道功能以及免疫力的維持具有一定的好處，但是益生菌的補充畢竟是人為的外源性的補給，如果出現菌株變異，不僅不會帶來好處，還有可能因為益生菌補充不當引起相關疾病。有研究表明，益生菌引起的感染幾乎均與潛在的機體功能衰退、慢性疾病、免疫缺陷等相關。臺灣食品藥品監督管理局于2017年10月19日宣布從2019年7月1日起禁止在食品原料中加入糞腸球菌及糞腸球菌制品，而主要原因在于糞腸球菌已經成為引起各種感染的危險病原體，并可導致萬古霉素耐藥性的產生[16]。益生菌感染還可引起嚴重的真菌血癥，Enache-Angoulvant， Adela等人通過Medline數據庫查詢2005年以前關于侵襲性酵母菌感染的報告，發現了92例經證實的侵襲性酵母菌感染病例，這些病例中有近40%的患者使用過布拉酵母菌制劑， 而免疫功能低下或危重病人更易感[17]。益生菌在促進胃腸道菌群多樣性的同時也導致了胃腸道病原菌的定值，這一特點也導致了使用益生菌治療的患者增加患病的風險[18]。此外，益生菌在代謝過程中可能會產生一些對人體有害的物質，如致癌物、腸毒素、生物胺等[19]。雖然這些案例的發生是個例，但也在提醒我們，益生菌制劑是把雙刃劍。

綜上所述，益生菌對于小兒感染性腹瀉病具有明顯的改善胃腸道功能、修復胃腸道屏障作用的益處，是目前輔助性治療小兒感染性腹瀉病的有效微生態制劑。但是對于益生菌的應用，我們需要保持謹慎的態度，并且應該嚴格按照說明書的要求確定細菌的給藥數量、類型、給藥方法等以便正確使用益生菌。

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