維生素D水平與2型糖尿病關系的meta分析

郭逸星，吳 丹，吳清鋒，李思思，黃爭春，李 劍，董明華

（1.贛南醫學院預防醫學系流行病學教研室，江西 贛州 341000；2.上海市浦東新區周家渡社區衛生服務中心，上海 200120；3.贛南醫學院解剖教研室，江西 贛州 341000）

維生素D 與2 型糖尿病的相關性已成為近年來研究的新領域和研究熱點。然而目前對于兩者是否有確切的相關性仍存在許多爭議［1］。為進一步揭示維生素D 與2 型糖尿病之間的關系，本研究使用meta 分析對有關文獻研究結果的差異進行分析探討。評估維生素D 對2 型糖尿病患者的影響及作用，以期為臨床維生素D 預防、治療2 型糖尿病提供有效的依據，最終減輕糖尿病對個體、家庭及社會水平所造成的健康損失及經濟負擔［2］。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索通過電子計算機對中文文獻庫“中國知網、萬方數據”和英文數據庫“PubMed”進行檢索，檢索詞條為“2 型糖尿病”、“維生素D”、“維生素D 與2 型糖尿病關系”及“Type 2 Diabetes，vitamin D，Relationship between vitamin D and type 2 Diabetes mellitus”，檢索時間從建庫至2018 年3 月，使用“AND”對檢索詞自由組合在數字資源庫中進行檢索。

1.2 文獻篩選對計算機所檢索到的文獻下載保存，首先通過閱讀摘要，對文獻進行粗篩，其后對粗篩納入的文獻進行全文精讀，依據研究的納入及排除標準進行最后篩選，最終獲得本次meta 分析所需文獻。

1.2.1 文獻納入標準（1）研究類型為病例對照研究及橫斷面研究；（2）依據1999 年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）頒布的糖尿病診斷標準，確定2 型成年糖尿病患者及無糖尿病的健康人或糖耐量正常者；（3）文獻研究內容為血清25羥基維生素D［25 hydroxyvitamin D，25（OH）D］與2型糖尿病血糖及有關指標相關性；（4）文獻中有此項研究所需的相關數據。

1.2.2 文獻排除標準（1）漢語和英語以外的語言；（2）摘要論文和會議論文；（3）重復發表的文獻；（4）不能獲得全文的文獻；（5）統計學方法不明確及數據描述不詳的文獻；（6）懷孕及老年人等特殊人群，有影響維生素D 代謝的基礎性疾病，近3 個月服用過維生素D影響骨代謝有關藥物。

1.3 數據摘錄及文獻質量評價

1.3.1 數據摘錄設計該項meta 分析研究的數據摘錄表，由2～3 名研究者獨自完成有關信息的摘錄。對于意見不一致的信息進行協商討論后決定。摘錄表條目包括：文獻題目、作者、研究地區、研究類型、研究起止時間、研究對象、樣本量、血清25（OH）D濃度均值、血清25（OH）D 與2 型糖尿病血糖有關指標的相關系數r值、研究結論、研究地區、檢索途徑。

1.3.2 文獻質量評價對納入的病例對照研究，根據Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表進行質量評價，該量表共7 個條目，最高分為10 分，一般認為5分以上即可納入meta 分析；橫斷面研究的質量評價則采用Crombie 量表，該量表共7 個條目，最高分為7 分，5 分以上可納入meta 分析。首先由2 名研究者對所有研究的質量進行獨立評價，評價結果若不一致時增加第3 名評價者，最終結果由3 名評價者共同討論協調決定。

1.4 數據獲取及統計分析

1.4.1 數據獲取將所有研究對象的血清25（OH）D濃度用均數±標準差來表示，2 型糖尿病組的血清25（OH）D 與FPG、HbAc1、HOM-IR、HOMA-β 的相關系數r值作為最終的合并效應值。

1.4.2 統計分析對合并效應統計量采用Stata 14.0軟件進行統計分析。Q檢驗與I2值合并檢驗異質性。若Q檢驗差異有統計學意義，且I2的值大于50%，則meta分析采用隨機效應模型，若Q檢驗差異無統計學意義，且I2的值小于50%，則meta分析采用固定效應模型。由于相關系數r值的抽樣分布是偏差的，不是正態的，易受抽樣分布標準誤的影響，而Fisher'sZ值的分布趨于正態分布，所以本研究將從文獻所提取出來的相關系數r值通過公式轉換為Z值，而Fisher'sZ值所對應的標準誤SE由樣本量n通過公式計算得到，將轉換后的Z值和標準誤SE代入統計軟件得到合并Z 值（summary Z），最后將合并Z值通過公式轉回相關系數r 值的合并效應量（summary r）。

使用單項研究逐一剔除法對研究結果進行敏感性分析，觀察合并效應量的結果是否一致，評估剔除某一文獻后的研究對整體研究的風險的大小。使用“森林圖”對meta 分析的結果進行表示。采用漏斗圖、Begg 線相關及Egger 秩相關測量本次研究的發表偏倚。Fisher's Z值的轉換公式如下。

2 結果

2.1 文獻檢索結果本項研究共檢索中文文獻816 篇，英文文獻305 篇，除掉綜述、系統評價、動物類臨床試驗得到137篇文獻，通過閱讀全文進行，二次篩選去除結局指標缺失的文獻，最后納入研究的有27篇文獻（圖1）。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻基本特征研究納入了17篇病例對照研究，剩下的10篇均為橫斷面研究。本項研究的meta分析所選中的文獻分數均大于5 分，表示各研究的質量較好。這27 篇文獻給出了血清25（OH）D 與空腹血糖、糖化血紅蛋白胰島素或胰島β 細胞功能四項糖代謝指標中的至少一項相關系數r。文獻的基本特征具體見表1所示。

2.3 meta分析結果

2.3.1 維生素D 與空腹血糖的相關性對14 篇血清25（OH）D 與2 型糖尿病患者空腹血糖的相關性研究進行meta 分析，Q檢驗差異有統計學意義，I2=87.9%，兩者相關性的meta 分析使用隨機效應模型（見圖2-A）。meta 分析結果顯示，合并Z值為－0.289（－0.414，－0.165），合并r值為－0.281（－0.392，－0.164），表明血清25（OH）D與2型糖尿病患者空腹血糖呈負相關（P＜0.001）。

表1 納入研究的基本特征及文獻質量評分

2.3.2 維生素D 與糖化血紅蛋白（HbAc1）的相關性將含有血清25 羥基維生素D 值與2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白值的相關系數r值的15 篇文獻進行meta 分析，結果表示，Q檢驗差異具有統計學意義，I2=88.2%，故用隨機效應模型對兩者的相關性進行meta 分析（見圖2-B），meta 分析結果顯示，合并Z值為－0.234（－0.332，－0.137），合并r值為－0.230（－0.320，－0.136），P＜0.001。

2.3.3 維生素D 與胰島素抵抗（HOMA-IR）的相關性將含有血清25 羥基維生素D 值與胰島素抵抗的相關系數r值的14 篇文獻進行meta 分析，在血清25（OH）D 與2 型糖尿病患者胰島素抵抗的相關性研究中，結果顯示，各研究間存在異質性，Q檢驗P＜0.05，I2=78.8%，故用隨機效應模型對兩者的相關性進行meta 分析（見圖2-C），meta 分析結果顯示，合并Z值為－0.140（－0.243，－0.038），合并r值為－0.139（－0.238，－0.038），P=0.0007。

2.3.4 維生素D 與胰島β 細胞功能（HOMA-β）的相關性將含有血清25羥基維生素D值與胰島β細胞功能的相關系數r值的10 篇文獻進行meta 分析，在血清25（OH）D 與2 型糖尿病患者胰島素抵抗的相關性研究中，結果顯示，各研究間存在異質性，Q檢驗P＜0.05，I2=88.4%，故用隨機效應模型對兩者的相關性進行meta 分析（見圖2-D），meta 分析結果顯示，合并Z值為0.399（0.229，0.568），合并r值為0.379（0.225，0.514），P＜0.001。

圖2 各糖代謝指標與維生素D Fisher's Z比較meta分析

2.3.5 敏感性分析及發表偏倚采用單項研究逐一剔除法，分別對上述4 個糖代謝指標相關的研究進行敏感性分析。分析結果顯示，剔除任一研究前后的合并Z 值均相差不大，上述4 項meta 分析的結果均較穩定。以空腹血糖Fisher'sZ值為漏斗圖的橫坐標，Fisher'sZ值的標準誤SE為縱坐標制作漏斗圖，并使用Egger’s 檢驗和Begg’s 檢驗評價發表偏倚。其它3項均以此來評價分析發表偏倚。分析結果如圖3～6 所示，胰島素抵抗項的漏斗圖兩側分布基本對稱，Begg’s 檢驗（P=0.827）和Egger’s 檢驗（P=0.312）P值均大于0.05，表明存在發表偏倚的可能性較小。胰島β細胞項的漏斗圖兩側分布較不對稱，但Begg’s 檢驗（P=0.419）和Egger’s 檢驗（P=0.481）P值均大于0.05，這提示存在發表偏倚的可能性較小?？崭寡?、糖化血紅蛋白項的漏斗圖有相對較多的研究分布在漏斗圖外，且Egger’s 及Begg’s 檢驗P值均小于0.05，表明存在發表偏倚的可能性較大。

圖3 空腹血糖的Fisher's Z漏斗圖

圖4 糖化血紅蛋白Fisher's Z漏斗圖

圖5 胰島素抵抗的Fisher's Z漏斗圖

圖6 胰島β細胞功能Fisher's Z漏斗圖

3 討論

本研究結果顯示維生素D 與空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗、胰島β細胞均存在相關性，其中維生素D 水平與胰島β細胞功能（HOMA-β）相關性最高。這與劉冰等［6］對維生素D 具有對2 型糖尿病血糖控制作用的研究結果一致。以往大量實驗證實，維生素D能夠調節胰島素的合成及分泌，維生素D 缺乏則會使胰島素的敏感性降低，胰島素抵抗增加，胰島β細胞功能的減弱或缺失。通過維持充足的維生素D 水平可能對2 型糖尿病的發生發展具有重要作用［30］。大量研究證實，維生素D 對胰島素抵抗的可能機制有：（1）維生素D能夠促進細胞的鈣離子內流，使胰島素受體底物的酪氨酸磷酸化，開啟胰島素信號轉導；（2）通過對胰島受體的刺激作用，增強葡萄糖的轉運功能；（3）2 型糖尿病已被公認是一種慢性炎癥性疾病，炎癥反應會增強胰島素抵抗。大量的研究證實，維生素D 能夠減少炎癥因子的產生來減輕胰島素抵抗。近年來，維生素D 對胰島β細胞的影響也逐漸被發現，馬磊等［25］研究表明，血清25（OH）D 含量與2 型糖尿病患者的胰島β細胞功能的相關性明顯，這與本項meta 分析結果相同。大量研究證實，胰島β 細胞進行糖代謝離不開鈣離子，維生素D 可通過鈣離子通道提高胰島素的產生量，達到降血糖的作用。維生素D 對炎癥因子的作用還能來降低胰島β 細胞的凋亡數，增加胰島素的產生。

本項研究顯示，維生素D 與2 型糖尿病血糖有關指標均有顯著的相關性。提示維生素D 對2 型糖尿病人群的發病過程中可能起一定作用。但本項研究存在以下局限：①所納入的研究為相關性研究，在時間上難于判斷維生素D 與糖代謝相關指標是否存在因果關系。兩者之間因果關系的研究有待于前瞻性研究證據及干預性研究證據。②研究對象的基線數據不是特別完整，混雜因素沒有被完全排除。③納入的研究存在異質性，但由于研究對象的基線數據的不完全，無法進行亞組分析來檢驗異質性的來源。④由于本項研究未進行總人群血糖有關指標與維生素D 的相關性研究，無法對維生素D對總人群患2型糖尿病的發生進行探討。