癌癥相關性疲勞的病理生理學研究現狀

王磊，楊宇

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院腫瘤內科，哈爾濱 150000)

癌癥相關性疲勞(cancer-related fatigue,CRF)是癌癥患者最常見的癥狀，它貫穿癌癥患者的所有階段[1,2]。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南將CRF定義為一種痛苦的、持續存在的、與癌癥或癌癥治療相關的身體、情緒或認知疲勞的主觀感受，這種疲勞與近期的體力消耗不成正比，并影響機體的功能。CRF與正常健康人群感受疲勞的概念是完全不同的，且不能通過充足的睡眠或充分休息而緩解，嚴重時可影響患者的生存質量。另外，CRF也可作為癥狀群的一部分發生，包括厭食-惡病質綜合征和神經心理障礙等[3]。本文主要對文獻進行敘述性回顧，并綜述目前關于CRF病理生理學機制的研究現狀。

1 CRF概述

CRF在腫瘤患者中很常見，嚴重程度和痛苦程度也很高，但其病理生理機制尚不完全明確，發病機制也較為復雜，其中認知、情緒、心理社會和軀體等都是影響CRF發生的相關因素。CRF分為中樞性疲勞和外周性疲勞兩類。中樞性疲勞可能是由于中樞神經系統(central nervous system,CNS)產生的控制自主運動的信號無法傳遞導致的，表現為患者無法完成預期的生理和心理任務，但沒有明顯的認知困難或運動無力[1,2]。外周性疲勞則表現為肌肉無法響應中樞刺激[4]，這可能是神經肌肉接頭或肌肉內的三磷酸腺苷(ATP)功能障礙或肌肉代謝產物累積造成的[2,3]。目前關于中樞性疲勞主要提出以下幾種假說，包括細胞因子失調假說、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic pituitary adrenal axic,HPA)軸破壞假說、晝夜節律失調假說、血清素失調假說和迷走神經傳入的假說，關于外周性疲勞的機制主要是肌肉代謝失調假說[4-7]。詳述如下。

2 CRF的病理生理學假說

2.1 細胞因子失調假說

細胞因子是調節免疫、炎癥和造血的一類信號分子,這些信號會改變人的行為、神經活動和心理過程。首先，腫瘤患者在接受放療或化療時往往伴隨著組織損傷，而細胞因子則會通過內分泌途徑或迷走神經途徑將機體受到損傷的信號傳遞給大腦，導致炎癥介質釋放[5]。其中釋放到外周的白細胞介素1β(interleukin,IL-1β)可通過與不同細胞(上皮細胞，肝細胞，脾細胞和白細胞)上的IL-1特異性受體結合而發揮其生物學效應，促使這些細胞產生腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、IL-6、IL-1RA和可溶性腫瘤壞死因子受體1和2(soluble tumor necrosis factor receptors 1 and 2,sTNFR-1/2)。這種由IL-1β驅動的全身炎癥反應有助于機體重新維持穩態，有利于患者的生存。但是為了維持這種穩態，機體會出現疲勞、嗜睡、認知障礙或睡眠障礙等疾病行為，以減少能量需求和能量儲備，并將其重新用于維持免疫系統功能和機體的產熱[8]。其次，C-反應蛋白、白細胞介素及干擾素等細胞因子還可以通過貧血、惡病質和抑郁癥等疾病引起中樞性疲勞，或通過線粒體損傷引起外周性疲勞[9,10]。以往的文獻表明，促炎細胞因子信號通路失調是CRF的重要基礎，而且其與一些假說有交叉作用，包括直接影響HPA、改變血清素代謝、激活迷走神經傳入等。因此，促炎細胞因子活性增強可能在CRF中起著重要的病因作用[5,9]，需要進一步挖掘數據進行分析。

2.2 HPA軸破壞假說

該假說認為，癌癥及其治療過程會對機體產生多種影響，如下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)釋放缺陷、慢性應激造成的CRH受體下調，以及促炎性細胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)、5-羥色胺(5 hydroxytry-ptamine,5-HT)水平的變化和睡眠障礙等，這些都會擾亂HPA軸[4，11-14]。HPA軸在生理反應中起著調節皮質醇釋放的作用。當HPA軸被破壞時，降低的皮質醇水平可以通過反饋回路增加細胞因子的產生，繼而產生CRF。這與上文提到的細胞因子假說相呼應。

2.3 晝夜節律失調假說

晝夜節律是指生理、心理和行為在24 h中的變化規律，他們對環境的變化很敏感，并隨年齡的增長而改變。人體的晝夜節律調節覺醒、體溫、激素分泌和睡眠等各種行為。研究表明，癌癥或其治療過程會影響晝夜節律系統，擾亂個體的覺醒或睡眠模式[15]。有研究發現，相對于對照組，CRF組患者表現出異常的睡眠模式，其在正常睡眠的時間里清醒程度較高，而在正?；顒訒r間里睡眠時間較長[15,16]。在健康個體中，皮質醇水平呈現出與休息-活動周期類似的晝夜模式，即在早晨達到峰值，而隨著一天中時間的進行，皮質醇水平緩慢下降[4,6,7]。但當機體受到癌癥等慢性應激的刺激時，晝夜節律的失調將導致皮質醇水平長期升高，皮質醇分泌的改變和晝夜節律的紊亂都促使HPA軸功能發生障礙，從而產生CRF[17-19]。除此之外,晝夜節律還可以調節免疫系統,改變細胞因子和腫瘤相關細胞因子(IL-6、TNF-α、TGF-α)的生成[19]，而這些又與上文提到的細胞因子假說交互。

2.4 5-HT失調假說

該假說認為，CRF可能是由大腦局部區域5-HT水平異常增高或其受體上調導致的[20]。5-HT及其受體相互影響，通過下丘腦室旁核5-HT受體激活調控上游CRH而影響HPA軸。5-HT受體激活還可間接增加皮質醇和細胞因子水平，改變HPA功能，降低體力勞動能力。研究認為,持續升高的5-HT水平會破壞HPA軸，降低皮質醇的產生，這與上述低皮質激素血癥和細胞因子理論交叉[4,6,7,14,21]。另外細胞因子激活吲哚胺2,3-雙加氧酶引起的炎癥也會導致疲勞。這一過程將色氨酸(5-HT前體)代謝成犬尿氨酸，犬尿氨酸被進一步代謝成神經毒性代謝物，這些代謝物可能在抑郁癥中發揮作用，并與肺癌患者的疲勞有關[22]。

2.5 迷走神經的傳入神經激活

迷走神經除了向多個內臟器官提供副交感神經傳出外，還含有80%～90%的傳入纖維，將內臟自主神經、運動和感覺功能傳遞給腦干[4-7,21]。該假說認為癌癥及其治療可導致神經活性分子(如血清素、細胞因子和前列腺素等)的外周釋放增加，而這些分子可以激活迷走神經的傳入神經[23]。激活的傳入神經通過調節肌肉張力降低了軀體的運動能力，并使與疲勞相關的腦區(如下丘腦)產生可塑性的變化，發生CRF。一項動物實驗證實，膈下迷走神經切斷術可以減輕或消除疲勞癥狀，這也進一步證明了迷走神經的傳入神經激活在CRF中起重要作用[24,25]。

2.6 肌肉代謝失調假說

肌肉代謝失調假說認為，癌癥或其治療會破壞肌漿網、增加細胞內鈣水平、損傷線粒體，從而損害個人執行物理任務的能力[2,3,6]。肌漿網的損傷可導致代謝產物在神經肌肉接頭處和骨骼肌中堆積，并通過干擾肌漿網鈣的釋放、降低肌動蛋白和肌球蛋白對鈣或ATP的敏感性，直接或間接地在神經肌肉接頭處或肌纖維內產生代謝性疲勞[6]。另一方面，ATP是骨骼肌收縮的主要能量來源，正常情況下，它被線粒體中氧化磷酸化形成的ATP迅速補充，但癌癥患者由于食欲的變化和治療的副作用，經常會導致能量攝入的減少，影響ATP的生成。ATP得不到補充就會損害肌肉功能，降低體力勞動能力，導致主觀疲勞。

3 小結

CRF的表現可能受到認知、情感、社會心理和身體因素相互作用的影響，且臨床表現高度多變，患者可同時存在復雜的生化、生理和心理的失調。雖然CRF的病理生理學機制尚未完全明了，但綜上表明，越來越多的研究證實細胞因子失調在CRF的發生過程中發揮著關鍵作用。毫無疑問，持續的研究將提高我們對CRF病理生理學的理解，進而找到合適的方法改善CRF患者的生存質量。