清開靈注射液臨床用藥安全性的再評價

吉萌萌，王 忠，劉 駿，武紅莉，吳嘉瑞，楊 偉，周 莎，荊志偉*

（1.中國中醫科學院，北京 100700；2.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700；3.北京中醫藥大學中藥學院，北京 100029）

清開靈注射液是根據古方安宮牛黃丸組方原則改制而成的一種中藥制劑,收載于2005至2015年版《中國藥典》,由膽酸、珍珠母（粉）等8種成分組成,具有清熱解毒、化痰通絡、醒神開竅的功效［1］,臨床廣泛應用于治療急性小兒上呼吸道感染、小兒高熱驚厥、肺炎、肝炎、腦血管疾病等［2-5］。關于清開靈注射液的安全性問題,既往諸多研究人員基于個案報道、系統評價的安全性文獻、醫院信息管理系統（HIS）等［6-9］進行了分析,可發現其不良反應信號,但均有一定局限性,比如來源于多個文獻的數據質量參差不齊,無法獲得較為準確的不良反應數據；被動監測數據分析無法計算不良反應發生率,并存在少報、漏報的缺點。

由于多中心、前瞻性的醫院集中監測可獲取清開靈注射液患者全部用藥及發生不良反應信息,并能計算不良反應發生率,得出其特征,因此,本研究采用該方法在全國48家醫療機構進行清開靈注射液監測研究,以期為該制劑安全合理用藥提供依據,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究設計 本研究采用多中心、前瞻性的醫院集中監測設計方法。

1.2 監測機構 本研究在全國共設有48家監測機構,包括深圳仁愛醫院、三門峽市中心醫院、新鄭市中醫院、大連大學附屬中山醫院、靈寶市第一人民醫院、石家莊市中醫院、新鄉市中醫院、石家莊市中心醫院、河南省中醫學院第三附屬醫院等。

1.3 監測對象及樣本量 2013年1月至2016年3月在監測機構所有使用清開靈注射液的患者,數據來源于河北神威藥業有限公司。樣本量根據藥物流行病學病例觀察研究的計算方法“三例原則”,即目前對若干主要生產廠家的品種進行匯總,得到不良反應（含嚴重不良反應）發生率均低于0.01%,屬于偶見不良反應。因此,目標樣本量至少30 000例。

1.4 監測形式及內容 按照中成藥醫院集中監測規范［10］制定統一監測方案、監查規范、成立研究組、督查組,深入臨床觀察、隨訪患者用藥反應,由臨床醫師/護師/藥師填寫集中監測表。相關信息包括①一般信息,即性別、年齡、民族、所在的醫院和科室、既往病史和過敏史；②診斷信息,即西醫、中醫診斷信息；③用藥信息,即清開靈注射液使用方式、用藥天數、藥物劑量、溶劑種類及用量、注射持續時間、滴速、間隔用藥時間；④聯合用藥信息,即合并用藥類別、名稱、劑量、廠家、批號；⑤不良反應/事件信息,即名稱、發生時間、癥狀、體征、臨床檢驗、結果、轉歸、預后。

1.5 質量控制 主要從7個方面實施,包括監測中心、監測人員、監測進度、原始文件、電子數據、檔案管理、質量管理。其中,原始文件通過調取醫院信息系統數據中研究時間范圍內使用清開靈注射液的病例數,與實際登記例數對比,檢查是否有漏報情況及監測表填寫質量,再通過與原始病歷對照溯源進行檢查,要求具備規范性、及時性、準確性、真實性；電子數據要求與紙質監測表內容一致。

1.6 數據管理 本研究通過監測表進行數據采集。首先是現場核查,主要指核對源數據與監測表或電子數據的一致性。在收集數據結束后進行整體核查與清理,包括清除重復數據、修改錯誤數據及疾病和藥物名稱不標準數據。采用獨立雙人雙份數據錄入、差異校驗功能方式,將監測表數據錄到“清開靈注射液安全性監測數據管理系統” 中,用于統計分析。

1.7 不良反應因果判斷方法 按照中國不良反應監測中心的六級評定標準［11］,將不良反應發生與清開靈注射液使用的因果關系評價分為肯定、可能、很可能、待評價、可能無關與無法評價,其中可能、很可能、肯定為病例,具體見表1。本研究采用三級不良反應判讀方法,首先是一級判讀,由監測者完成；其次是二級判讀,由監測機構不良反應判讀專家委員會完成；最后是三級判讀,由行業不良反應專家委員會完成,三級判讀后,確定清開靈注射液最終的不良反應/事件。

表1 現行藥品不良反應因果評價表

1.8 倫理審查與國際注冊 本研究已通過中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所倫理委員會倫理審查,國際臨床注冊號NCT01764204。

1.9 數據處理

1.9.1 數據標準化及編碼 參照國際通用的《疾病和有關健康問題的國際統計分類》 （ICD-10）［12］,對西醫診斷數據進行標準化處理；參照《中醫內科學》,對中醫辨證數據進行標準化處理；參照《WHO藥品不良反應術語》,對病例中的不良反應名稱進行標準化處理。對年齡、用藥時間、用藥劑量等計量數據,以及性別、給藥途徑等分類變量給予數據編碼；對藥物名稱、用藥原因、既往病史等變量進行記錄,將其匯總分析后進行編碼；對不合理用藥因素進行雙重編碼。每個指標評分均分為5個等級,賦值0～4,分級原則結合相關文獻和專家意見確定。

1.9.2 統計分析 通過R3.5.0版本統計分析軟件進行編程計算。對于計數資料,采用描述方法分析其頻數及百分比；對于計量資料,采用分段描述其頻數和百分比的方式。

2 結果

2.1 監測完成情況及不良反應發生率

2.1.1 患者年齡、性別分布 本研究由48家國內醫療機構參加,共納入30 842例患者,其中男性16 209例（52.55%）,女性14 633例（47.45%）；年齡0～98.82歲,平均41.08歲,具體分布見圖1；發生不良反應92例,發生率0.3%。具體單位見表2。

圖1 患者年齡分布

2.1.2 患者既往病史分布 在30 842例患者中,有既往病史的6 912例 （22.41%）,排名前三位依次是高血壓（3 177例）、腦梗塞（1 108例）、糖尿?。? 077例）,涉及血管與淋巴管類（3 218例）、神經系統（1 502例）、心臟系統（1 310例）、代謝及營養類（1 158例）、感染及侵染類（695例）、胃腸道系統（451例）,肌肉骨骼及結締組織（407例）,腫瘤（良性、惡性、性質不明,包括囊狀和息肉狀）（340例）、眼（291例）、呼吸系統（包括胸及縱隔）（249例）、手術及醫療操作（249例）、肝膽系統（208例）、腎臟及泌尿系統（109例）、各類損傷中毒及手術并發癥（104例）、生殖系統及乳腺（87例）、內分泌系統（81例）、精神病類 （65例）、血液及淋巴系統 （51例）、皮膚及皮下組織類（49例）、耳及迷路類（33例）等。其中,既往病史中的高血壓、腦梗塞、糖尿病分別涉及血管與淋巴管類、各類神經系統、代謝及營養類。

2.1.3 患者過敏史分布 在30 842例患者中,有過敏史的660例（2.14%）,包括西藥過敏607例、中藥過敏41例、食品過敏有8例,其他4例。在西藥過敏史中,主要有281例是青霉素過敏,113例磺胺類過敏,68例頭孢類過敏。

2.1.4 患者不良反應史分布 在30 842例患者中,有不良反應史（即有相關具體表現癥狀）的230例（0.75%）,包括皮疹（106例）、肝損害（103例）等。具體見表3。

表2 監測單位納入病例分布

表3 患者不良反應史分布

2.2 不良反應癥狀、涉及系統分布 在92例不良反應病例中,有174例表現,主要為皮疹、瘙癢、惡心、胸悶、頭暈等,具體見表4,所涉及系統包括皮膚及皮下組織類、全身性損害、胃腸系統等,具體見表5。

2.3 不良反應診斷分布 在92例不良反應病例中,西醫診斷最多的是上呼吸道感染（30例）,其次是氣管炎（16例）,具體見表6；中醫辨證最多的是痹證（4例）、中風?。?例）,其次是濕熱證（3例）,具體見圖3。

表4 不良反應癥狀分布

表5 不良反應涉及系統分布

表6 不良反應西醫診斷分布

圖3 不良反應中醫辨證分布

2.4 不良反應用藥特征分布 在92例不良反應病例中,給藥劑量最多的為10～20 mL,具體見圖4；滴注速度為20～40滴/min的有33例,40～60滴/min的有52例,其他為1例,缺失6例；溶劑為0.9% 生理鹽水的有62例,10%葡萄糖的有3例,5%葡萄糖的有26例,葡萄糖氯化鈉注射液的有1例；僅1例為間隔用藥,間隔時間4 h。

圖4 不良反應給藥劑量分布

2.5 不良反應合并用藥分布 在92例不良反應病例中,有86例合并用藥,主要與2種其他藥物合并,具體見圖5；合并用藥頻數≥5次的有肺力咳、硫糖鋁片、替考拉寧、二乙酰氨乙酸乙二胺、吡拉西坦注射液、苯巴比妥鈉、司帕沙星、保元丸、利奈唑胺、四磨湯口服液,具體見表7。

圖5 不良反應合并用藥分布

3 結語

本研究采用多中心、前瞻性注冊登記式的醫院集中監測,發現30 842例使用清開靈注射液的患者中男性有16 209例（52.55%）,女性有14 633例（47.45%）,平均年齡為41.08歲；有92例發生不良反應,發生率為0.3%,屬于偶見不良反應,包括皮疹、瘙癢、惡心、胸悶、頭暈、嘔吐等。在發生不良反應的上述患者中,西醫主要診斷為上呼吸道感染、氣管炎、扁桃體炎；溶劑種類為0.9%生理鹽水、10%葡萄糖、5%葡萄糖、葡萄糖氯化鈉注射液；給藥劑量、滴速分別以10～20 mL （42例）、40～60滴/min（52例）為主,僅1例為間隔用藥；合并用藥有86例,大多為肺力咳、硫糖鋁片、替考拉寧、二乙酰氨乙酸乙二胺、吡拉西坦注射液。

基于此,本研究初步推測引起清開靈注射液不良反應原因可能為①該制劑中金銀花所含綠原酸［13-14］及板藍根［15］均有致敏作用,梔子水提物、醇提物及梔子苷均有肝毒性；②小鼠類過敏實驗發現,該制劑發生類過敏反應與其劑量有明顯相關性［16］；③現已確認,該制劑不能與硫酸慶大霉素、青霉素G鉀、青霉素G、腎上腺素、阿拉明、乳糖酸紅霉素、多巴胺、硫酸鎂注射液、山梗菜堿、硫酸美芬丁胺等藥物配伍使用［1］；④在臨床使用過程中,存在與說明書中疾病不符、給藥劑量和速度不當、溶劑選擇不合理等情況。因此,臨床醫師在使用清開靈注射液時應注意藥物配伍禁忌及不良反應發生,功能相近的2種注射液應避免聯用,如必須聯用,則需根據患者體質及疾病特點控制使用劑量,延長間隔時間,注意觀察用藥后不良反應,并作好用藥監護,同時應嚴格按照說明書相關規定操作。但以上因素的分析僅在現有研究證據的情況下,若進一步明確不良反應影響因素,則仍需作其他試驗加以驗證。

另外,本研究也存在一定局限性,需在今后加以改善。①在不良反應分析方面,可能存在低估問題；②采用非隨機抽樣選取的醫院為清開靈注射液用量較大者,可能存在一定選擇性偏倚,無法代表廣泛人群；③在判斷不良反應因果關系、輕重程度時,由于監測人員知識結構差異而可能存在測量偏倚。

表7 不良反應合并用藥分布